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( A1 J0 F$ B0 L卡博替尼(COMETRIQ,XL184)治疗肺癌新进展" H v; U5 @ x0 p
8 f/ t: K4 ~( n卡博替尼(Cabozantinib,COMETRIQ,XL184)于2012在美国初次被批准用于甲状腺髓样癌。卡博替尼在前列腺癌、非小细胞肺癌和肝癌等肿瘤中也显示出一定的疗效。
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国际多中心随机双肓研究EXAM,卡博替尼 VS 安慰剂治疗甲状腺髓样癌330 例,主要终点是PFS,次要终点是ORR和OS.: e3 o8 _5 J: o2 Q* K# [
卡博替尼也被NCCN指南推荐用于RET重排的非小细胞肺癌患者。RET重排在所有NSCLC中的发生率为1%-2%,在排除了EGFR突变、K-ras突变和ALK重排的人群中,RET重排发生率就会明显升高。
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卡博替尼抑制RET,MET,VEGFR-1/2/3,KIT,TRKB,FLT-3,AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性,这些酪氨酸激酶受体涉及了肿瘤发生、转移、血管生成和微环境维持等。& ~/ F9 P( F- j" W
卡博替尼治疗RET重排NSCLC有效率达到44%,缓解期与其他靶向药相当,虽不及ALK抑制的疗效,但优于BRAF抑制剂。多数患者因不良反应较重而减量至60mg/日,甚至20mg/日,小剂量治疗也显示出较好的疗效。5 F9 R% B' n; u0 R. `3 T, R
在2014年ASCO年会上,加利福尼亚杜阿尔特肺癌和胸部肿瘤项目副教授和主任Karen L. Reckamp医生公布的一项II期试验的结果显示:EGFR阳性的NSCLC经厄洛替尼治疗后进展者,厄洛替尼 + 卡博替尼联合治疗,疾病控制率高达67.6% (25/37),使85%的患者肿瘤的生长速率明显下降。
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~8 B3 [* j6 n$ S. C+ B% ]最近有人尝试把卡博替尼用于(II期临床试验,NCT01639508)以下不能切除或转移的NSCLC人群:/ M" p, w ^. t* q; I% t3 B H
KIF5B/RET或其他RET重排3 S5 Q0 y, Q# C- }, i
ROS1或NTRK融合
, G- J1 t# E$ C9 K/ DMET或AXL的过表达、扩增或突变0 C+ J9 v" r: v o, j0 Z9 g+ F
RET, ROS1, 或NTRK融合,或MET、AXL 活化都会引起肺癌细胞的生长,卡博替尼能够通过抑制上述分子而达到治疗肺癌的效果。另外,该药还可通过其他通过抑制肿瘤生长、血管生成和转移,从而达到让肿瘤退缩、阻止其生长的作用。
4 J2 C$ y1 W7 I" ~在每周四的“河南省肺癌多学科会诊”过程中,发现有几位肺癌患者在EGFR-TKI治疗耐药后经人推荐口服XL184。其中一位70岁男性肺腺癌患者,经厄洛替尼治疗有效,5个月后进展,AZD9291二线治疗1个月后肿瘤略有增大,改用XL184口服1个月后肿瘤退缩,不良反应为血小板减少。
! W2 n0 {( A' @7 f1 }) c: s卡博替尼被美国FDA批准的适应症:晚期转移性甲状腺髓样癌(MTC)
, _+ {6 O& O9 g9 c- v; `& v! \8 I) B& B剂量、给药方法:1 c I& w; |1 P: {2 C
推荐剂量:140 mg口服,每天1次。
5 C8 p0 C2 q# l7 @7 J5 f, b服药前至少2小时和后至少1小时不要进食。' l) M' R5 U9 n' S: c* @ y' v) d
剂型和规格:20 mg和80 mg胶囊。
' A3 W1 s4 q+ k" ~8 o/ [: y不良反应:最常报道药物不良反应(≥25%)是腹泻,口腔炎,掌足红肿综合征(PPES),体重减轻,食欲不振,恶心,疲乏,口腔痛,发色变化,味觉障碍,高血压,腹痛,和便秘。最常见实验室异常(≥25%)是增加AST,增加 ALT,淋巴细胞减少,碱性磷酸酶增加,低钙血症,中性粒细胞减少,血小板减少, 低磷血症和高胆红素血症。. ~, V$ H7 U6 n. e2 M
警告:3%发生消化道穿孔,1%瘘管形成,严重的出血(咯血或消化道出血)发生率为3%。
) C( D9 |: p3 D: w% F, fNSCLC发生RET 融合。与RET融合的有:KIF5B, CCDC6,TRIM33和 NCOA4,以KIF5B最常见,有7种KIF5B-RET变形。
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RET常见突变和磷酸化位点,RET与GFLs和GFRα结合后活化胞内激酶,通过多种重要通路使得细胞存活、分化、运动、增殖和生长。
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; ^1 N6 F6 A* |常见的ROS1融合的形式3 _4 ~, |7 U8 ]6 N" l/ V' _( h
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