本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 8 c- A) V3 u! _4 E& G
' O2 P; q; E' J# U8 m ]2 Q* W6 c达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
: f3 ?1 Z) W8 N2 a% F, P- c1简介
2 b+ v# d) r, o1 E7 r8 L* B. J达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
( _# X, |1 o0 J# `1.1分子结构式2 Z7 E8 U+ K( _- D% g0 w8 f
, h& B" u+ P5 {$ T) u1.2分子量488.09 j! n; E5 q& V& ?+ Z
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
' O$ q6 S, d# P' S4 t9 j' I, i1.4临床药形态 游离碱
& ]$ }8 _+ l: g" \1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
5 {7 |* W! G: b; X2剂量和给药方法6 A- g+ K* b) Z: M _
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
& ^0 e7 e/ F% L3 药代动力学/ q8 N& A8 G% [0 g0 D! Q. v
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。% ~7 v g. J7 X& L3 a* G$ _. p
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, P+ D/ ~* l5 |/ O o! K% p# d4 非小细胞肺癌相关临床试验! ~/ `6 k. ]6 p+ L1 n
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
: _8 ~) v8 |4 F& ?http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=24 X0 R ^1 S9 `( L! z x0 B z
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中） O2 y2 ^, G' I' v
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3% W! M2 d! A' K5 O- M3 [) Q
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）2 l2 S: E* k9 W8 j
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6: u( m& ]4 Q2 v0 |+ N; n
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）. S9 b1 U- g2 |$ p* b0 }
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
! k5 w, C: Q& F/ ?0 ?4 e（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors& L0 Y0 d$ V) A
（1期临床，已结束）5 @1 h6 v. ]. M
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16% R/ ^$ w5 W% B$ h5 @9 m0 R
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
! g& l. o+ F3 H9 C3 k- d- c, phttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
# i. @0 |8 u4 l) o+ k) O* q$ b（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
+ B8 v% _- ?: C9 b6 ~1 Whttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=311 ]% ?0 K# e4 R1 z. ?
5 副作用和处理: |# R C( D! f2 \9 S% k5 W8 \7 o
5.1 副作用6 z1 v: }6 u4 o) z, K- A
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。; h: m( o3 c# [
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5.2副作用处理
, m. _3 {& {* n0 K（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。$ @/ p8 T" q1 L5 }
注：易蒙停的使用
d: B+ P' g/ }( N) ~ ]易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。2 y! u m( K# B1 l+ {
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。& t) Q3 ~# _4 |4 m2 e/ |7 J
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
& c1 @( {! [0 ^# ~: Z1 U注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
+ O7 u- b2 d% \7 j/ a其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。; Z5 @2 Y' C0 C) ]
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
9 H; ^5 }7 R; ^1 I. Z ~# a9 T轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
# ^. w/ b. k8 x; S% ~4 d7 M（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。. S1 }9 F9 ?1 |# n7 k9 n2 ]7 V, }
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
) u' ~/ G) a$ u5 W4 I5 Q( O; _) N保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。2 f E8 s4 N3 D2 F& [% t
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
( `' l7 o* O* Q* \- x2 z: k上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。+ n+ K0 U+ F8 w% q
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
7 |2 k+ d6 J! O* v0 l（7）便秘：火龙果、杜密克等。
4 X! K: r* ~7 I% K! S（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。" J# J' [" L" e% ~$ `
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。2 L9 u1 w/ y4 g* [% P4 S
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。) G- Y- k+ b) r- E+ M* N
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。- Q& D+ e3 |) ?( A- A
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。; i4 u: ]- U$ u' C; `( d1 V7 M8 c/ X* n7 _
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。8 ?; R* ?0 f5 L' Q- `
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
3 |) ~" S0 ~5 _/ ^（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
w8 B, x0 m2 _3 n2 M6药物相互作用
+ Y; O7 e3 F) Z/ I* B7 |& L) g1 l0 h( m   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。! ]# c2 p: D4 [0 A7 q3 C
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：) I- [. A6 l! @' h" Q
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。# T$ y/ m/ E6 H: a
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：9 S- H8 u' G6 B; j, \# T
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
# q/ g3 X9 o+ W3 W1 S. V! Z" x7 临床有效率
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