草根报告5:9291简介、剂量推测及适用人群(3.0版), A; k3 l; `# e/ F9 @7 d: l# I
. a# [) q0 g% g& v Y% G1 b. J
( o) ~7 v6 h4 }9291在病友中登场5个月,表现出不俗效果。现在对剂量再总结一次,更新为3.0版,仅供病友们参考。/ j0 h! l6 @1 _* |" _: ]. x
$ n/ v# T) P2 o% i$ y9 O6 {; G ] d
7 D# c2 \/ }8 ]% q$ e! c, J, \一、9291简介) k! E3 c7 _! C8 Y7 B: y
4 ]5 `% S6 r1 K6 X
对EGFR突变的非小细胞肺癌患者,第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高,但可惜的是都有耐药问题。
% E0 f7 m6 G$ m, n+ t" l2 H7 ?
3 U! t$ f: v2 J& _5 \- y ^2005年William Pao教授及同事发现,在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。
+ n/ L' n) Q' Y8 Q& i0 R
& B4 [' L" ~# P' q3 ] I癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后,所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升,药物浓度不够后,就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者,所需要的药物浓度较低,耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯,也就多得几个月,有效时间明显短于之前的易瑞沙,就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。
% a+ e9 k5 ? [2 z
2 E! c0 `$ s5 |8 i; ] k针对T790M耐药机制,4002不少病友已经试过了。4002的缺陷主要有3个,一个是EGFR部分攻击力不够,需要联用EGFR类药;二个是用量大,导致使用成本高;第3是难入脑。由于专利纠纷,开发WZ4002的科学家重新开发了结构相似的CO-1686,但估计CO-1686延续了WZ4002的EGFR部分攻击力不足的缺陷,不与EGFR类药联用的话,单药CO-1686所需要的剂量大,因而副作用和费用也大。) r, T" W2 I1 G* c6 P# d
% M8 b4 F4 ^; @3 Q
阿斯利康研发的AZD-9291则是CO-1686的竞争者,在EGFR攻击力方面有明显改进,费用上比4002低一些,易、特耐药的病友可重点关注。& C+ `# u3 V2 M' H, {4 H: x
$ u7 \! J$ p0 I2 g3 \2 Q9 Y
7 i- r( W2 W5 o" K
; u. y$ Y5 _6 x; k& N二、剂量
* P* a O* s5 T/ _# o
( D1 i: Q3 g# o) s9291具有同时抑制T790M和EGFR的作用,我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中,T790M部分取4002来参照,EGFR部分取易、特来做参照。3 F2 j( J8 w0 `; p
# Q1 |2 U# Y- ?) o; @1、T790M部分:估计T790M部分9291(75mg)=4002(300mg)。
* v. @+ p& W- p' p) t$ \( Y2 z& a& ^6 v' k# X& n
2、EGFR部分:估计9291对EGFR的攻击面要小于易瑞沙和特罗凯。
" q) j# e7 p; @- o! n
( Q# S% a' ]; v' i, e8 z( g(1)、如果癌细胞均处于9291、易瑞沙、特罗凯的攻击范围的话,EGFR部分的剂量维持最初的推测不变:9291(48mg)=2片易=0.5片特' N# R) K& ~2 P
! O2 }& K, C& E# s
(2)、如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内,但有部分处于9291攻击范围之外的话,9291仍需要联用易瑞沙或特罗凯。
5 l& q+ F/ O2 F
! o$ a; Y8 ]. `3 e( X+ }& W2 V9 E& ]$ s
3、如果对有骨转等需要药物浓度高的患者,建议9291从75mg或略高一些试起,视效果再考虑加量、联易或联特。有骨转的情况,可考虑联2片易、或联2天1片特。0 @% x H7 Y' f T- {% [
$ Q8 u9 r) P4 [, Q+ _0 m: a# x4、对没有远端转移的易、特耐药患者,建议9291可从48mg试起。如果患者原来要上到特,可考虑9291(48mg)联“2天1片特”。
( q1 f) j& Y2 a) Y4 B {* E% e) W5 w" e7 P
5、9291对脑转没有太突出表现,如脑部出现T790M耐药,建议考虑尝试用9291(96mg)来进行4片脉冲吃法,乃至6片脉冲吃法。
2 a9 U! G; \5 K" y$ N
8 q- D# _$ ?, w3 m
: W& d0 t( l9 S. d5 b. n, K3 E6 \0 i! W2 f
三、适用人群: I9 l5 k% c! S$ @
# A; r" v9 ` m- h9 B1、适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。# ?1 V& J- R N4 |! W0 c2 L: T
6 N- S, e* m5 c4 p, c/ j
很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测,所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。' I0 c) N9 y5 B
2 a: U: t* Q D' y(1)、耐药至少出现在第4个月或更晚,耐药出现得越晚越可能有效。4 D( h. `# V$ p* f. J0 c
0 B$ F O. G: {- a
模型实验中,在一定浓度的EGFR类药中,经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些,恐怕前3个月内出现的耐药患者,其耐药原因并非由于出现T790M突变,若没有T790M突变,自然也就不适合用9291。# ? d+ q5 J3 E4 M3 p& O
- e( Q/ [2 H0 n1 D7 H(2)、原先吃EGFR类药,肿瘤体积至少要缩小一半以上,或CEA至少要下降一半以上。9291压制T790M,目的就是恢复EGFR类药的药敏,也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。
! S" R3 g) a' I. u* i
* u: g$ Q0 a, ]3 y
+ x+ k3 g( Z* o* d" u2、4002耐药患者。我家4002耐药后使用9291仍有效,9291分子结构式和4002的明显不同是没有氯原子,可能4002和9291对T790M的抑制机理不同,4002耐药后9291仍有机会有效。
! y3 A3 I! b8 z2 H% b
: G, l0 G. J5 h5 Z
# O, _" `1 C, K& o: G0 G3、9291的EGFR部分攻击力也不弱,EGFR突变患者一线使用9291应该也可以。但EGFR突变患者是否一线就使用9291,在抑制EGFR的同时,预防性抑制T790M是否会更有利?只是有这个可能,但没人试过都不好判断。而且9291对EGFR的攻击面可能要小于易瑞沙和特罗凯。
8 `6 H4 ?* d8 s- G! t1 e! C
3 C# P1 F0 g, W Y' C
6 T C: W9 l/ T' {1 d" S0 W
" Q& v7 Z5 G2 W7 W# q- o+ o0 ~6 `四、使用注意事项: {. \( G! \8 p H+ T9 G6 Q5 Z
$ H( c6 j; N! I; S- k9 n0 ]: C
1、注意可能的CEA滞后问题。
, T7 e% T. t3 x
; A0 W1 D0 r8 X3 b S# N在有骨转等多个位置病灶的情况,有可能有CEA滞后情况,这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。% k8 V( ~, O* F
- \& L+ t' R5 O/ c; P" [2 e通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快,可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢,通常能在历史数据中有所体现,可留意。, q2 d6 v9 N% }3 z$ b3 m; Y
: S+ b3 T }/ ]: c2 z
CEA滞后通常也就1个月左右,症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。' s) \- o" R, e H! p
& _; Y x9 Y) V+ Z! V
: U/ y+ ?3 [( L6 ?" T% Q3 L2、注意剂量上升可能有乏力的副作用,估计对心脏有影响,我家观察到的是心率有所升高。
* \7 W, l1 J/ w" |; U, u$ N6 B; o" l1 K) G8 {! e+ {7 p8 F
(以上剂量均为YL量) |