低分化肺鳞癌原肾癌骨转原发前列腺癌

曲美替尼相关资料：
熟面孔的MEK基因
　　首先要注意别把它跟MET混淆，一个字母的差别就差很遥远。

　　之所以说它熟面孔，是因为很多年前面世的多吉美和索坦就包含这个
MEK靶点，可惜因为多吉美和索坦企图走大包围路线，以靶点众多副作用
也众多而闻名，这两种药都面面俱到，可能正因为如此，对每个靶点的打
击都轻描淡写，很快让人不得不少用或不用。

　　从多吉美和索坦包含MEK靶点看，MEK该属科学家们较早发现并有着
充分研究的靶点之一。MEK（有丝分裂原激活蛋白激酶）可分为MEK1和
MEK2，是RAS-RAF-MEK-ERK通路中重要的信号分子，在细胞增殖、细
胞凋亡、细胞分化、肿瘤发生等方面发挥重要作用。

　　目前已有多个作用于MEK的靶向药进入临床试验，例如口服MEK抑制
剂CI-1040用于晚期结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌或胰腺癌患者的多个
II 期临床试验研究均已有报道。AZD6244（也就是我们认识的司美替尼）
能抑制携带Q56P和K57N突变的肿瘤细胞增殖。

　　由此可见，很多种癌的发展都与MEK有关，抑制MEK便成了控制很多
种癌的手段之一。到目前为止，除了包含MEK靶点的多靶点的多吉美和索
坦外，还有专门单一抑制MEK的，就是Trametinib（曲美替尼/Mekinist
）和Selumetinib（AZD6244/司美替尼）；还有前面提到的CI-1040。

　　当然，要使用MEK抑制剂，前提就是必须检测到MEK基因的存在
新型MEK抑制剂
    来自澳大利亚维多利亚市Peter MacCallum癌症中心的Grant McArthur 博士报道称，在BRIM7研究IB期试验中发现，当一款新型MEK抑制剂药物cobimetinib与威罗菲尼（vemurafenib (Zelboraf)）联合治疗未经BRAF抑制剂治疗的黑素瘤患者时表现出有力的抗肿瘤活性。
    威罗菲尼抵抗性的获得往往会导致MAPK因MEK而再活化。MEK和BRAF抑制剂联合使用可克服或延迟抵抗性的产生，正因如此，BRAF与MEK抑制剂的联合应用引起了人们的兴趣。
    BRIM7研究评估了cobimetinib的安全性、耐受性，剂量限制性毒性，可耐受的最大剂量，以及其应用于65例威罗菲尼治疗后出现疾病进展的患者和63例未经BRAF抑制剂既往治疗的患者的疗效。患者接受强化剂量的威罗菲尼治疗，每天两次720 mg或 960 mg，序贯cobimetinib 治疗，剂量为60, 80, 或100 mg每天，方案为14天治疗/14天休养（14/14）；
    治疗21天/休养7天(21/7)；或持续治疗。两个剂量水平得到加强：威罗菲尼每天两次720 mg 和960 mg，加cobimetinib 60 mg/d (21/7)。
    总体来看，63例未经BRAF抑制剂治疗的患者中有53例对联合治疗产生应答，客观缓解率为85%，包括6 (10%)例完全缓解。另有8 (13%)例患者病情稳定。仅有2例(3%)患者在联合治疗时出现疾病进展。大多数的缓解发生于第一次肿瘤评估时，中位无进展生存目标未达到，中位随访期为10个月。
    经威罗菲尼治疗后出现进展的61例患者中，经联合治疗后有9 (15%)例缓解，26 (43%)例病情稳定。经过3个月的随访，统计得到中位生存期为2.8个月。研究者认为，威罗菲尼进展患者经联合治疗后的肿瘤抑制作用为中等程度，研究者正在甄别哪些经威罗菲尼单一治疗后进展的患者可从cobimetinib联合威罗菲尼治疗中获得益处。
    有4例患者出现剂量限制性毒性，包括3级疲劳、QT延长、粘膜炎、关节痛等。在所有的治疗组中，最常见的≥3级的治疗相关性不良事件包括非痤疮样斑疹、腹泻、光过敏、以及肝功能异常(7%–19%)。4例患者出现≥3级鳞状细胞癌/角化棘皮瘤。腹泻是常见并发症，影响到81%的未经BRAF抑制剂治疗的患者，其中8%级别超过3级。
毒性差异
    伦敦Marsden医院的Larkin博士称：“cobimetinib/威罗菲尼联合治疗未经BRAF抑制剂既往治疗，以及BRAF抑制剂既往治疗无效的患者人群显示出令人鼓舞的效果。”他指出cobimetinib/威罗菲尼方案与dabrafenib (Tafinlar)/trametinib (Mekinist)方案的毒性表现有一些差异，然而我们获得的仅是早期数据，因此下结论需谨慎。
    Larkin博士接着说：“我们能够从不易管理的毒性事件如发热/寒战及皮肤毒性事件中区分出一些容易管理的毒性事件，如腹泻。主要差异为，dabrafenib/trametinib方案引起了更多的发热/寒战事件，而威罗菲尼/cobimetinib引起更多的皮肤毒性事件。”
威罗菲尼/cobimetinib联合治疗组中，痤疮样斑疹（所有级别）发生于33%的患者人群，非痤疮样斑疹发生率为89%，光敏感和晒伤发生率为70%；3级以上副作用发生率分别为3%, 13%, 及 0%。威罗菲尼/cobimetinib联合治疗将在III期试验中得到评估。

鉴于以上，是不是曲美替尼毒性大又没有来源，我让爸爸试一试多吉美联合120？又没有大神知道一二？

楼主真有心，谢谢，学习了。

脑补中，头晕脑胀。有关的东西我都收集一下：黑色素瘤

今年5月，FDA批准了Dabrafenib治疗BRAFV600E突变型不可手术或转移性黑色素瘤，以及Trametinib治疗BRAFV600E和BRAFV600K突变的晚期或者不可手术的黑色素瘤。        

靶向PD-1/PD-L1免疫治疗在晚期黑色素瘤中显示出良好的疗效。

Ⅰ期临床研究显示，ipilimumab 联合nivolumab一线治疗晚期黑色素瘤的疗效优于各单药治疗。评估两者联合治疗的Ⅲ期临床研究正在进行。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和T-VEC(GM-CSF溶瘤疫苗)治疗不可手术黑色素瘤患者的Ⅲ期临床研究中期结果显示，接受T-VEC治疗的295例患者的肿瘤缩减率显著优于接受GM-CSF治疗的141例患者(26%对6%)。

  FDA强调，Dabrafenib和Trametinib获批时是单独应用治疗黑色素瘤的，并没有将其联合应用。然而，许多医生将这两种药物联合应用了起来，实际上药品生产厂商也正在进行这两种药物联合应用治疗黑色素瘤的临床试验。




       Dabrafenib和Trametinib联合应用的临床试验的初步结果表明，与威罗菲尼单独使用相比，两药联合使用毒性减小，特别是能够减少次生皮肤癌的发生。




       目前，葛兰素史克公司正在进行名为COMBI-AD的三期临床试验，该研究将Dabrafenib与Trametinib联合应用治疗BRAF V600突变的黑色素瘤病人，这些病人的肿瘤组织已被手术完全切除。然而，该公司指出，此类病人复发的风险颇高，Dabrafenib与Trametinib的联合应用可以用来测定肿瘤复发是否会延迟或是否可以预防复发的发生。

The present studies were undertaken to determine whether the multikinase inhibitors sorafenib/regorafenib cooperated with clinically relevant , phosphatidyl inositol 3 kinase (PI3K)-thymoma viral proto-oncogene (AKT) inhibitors to kill tumor cells. In liver, colorectal, lung, breast, kidney, and brain cancer cells, at clinically achievable doses, sorafenib/regorafenib and the PI3K inhibitor acetic acid (1S,4E,10R,11R,13S,14R)-[4-diallylaminomethylene-6-hydroxy-1-methoxymethyl-10,13-dimethyl-3,7,17-trioxo-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-2-oxa-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl ester (PX-866) cooperated in a greater than additive fashion to kill tumor cells. Cells lacking phosphatase and tensin homolog were as sensitive to the drug combination as cells expressing the protein. Similar data were obtained using the AKT inhibitors perifosine and 8-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-9-phenyl-1,2,4-triazolo[3,4-f] [1,6]naphthyridin-3(2H)-one hydrochloride (MK2206). PX-866 treatment abolished AKT/glycogen synthase kinase 3 (GSK3) phosphorylation, and cell killing correlated with reduced activity of AKT and mammalian target of rapamycin (mTOR). Expression of activated AKT and to a lesser extent activated mTOR reduced drug combination lethality. Expression of B-cell lymphoma–extra large or dominant negative caspase 9, but not cellular FLICE (FADD-like IL-1b–converting enzyme)-inhibitory protein short, protected cells from the drug combination. Treatment of cells with PX-866 increased protein levels of p62, lysosome-associated membrane protein 2 (LAMP2), and microtubule-associated protein light chain (LC) 3 and LC3II that correlated with a large increase in LC3–green fluorescent protein (GFP) vesicle numbers. Exposure of PX-866 treated cells to sorafenib reduced p62 and LAMP2 levels, decreased the ratio of LC3 to LC3II, and reduced LC3-GFP vesicle levels. Knockdown of Beclin1 or autophagy-related 5 suppressed drug toxicity by ∼40%. In vivo, sorafenib and PX-866 or regorafenib and MK2206 cooperated to suppress the growth of established HuH7 and HCT116 tumors, respectively. Collectively our data demonstrate that the combination of sorafenib family kinase inhibitors with inhibitors of the PI3K/AKT pathway kills tumor cells in vitro and in vivo.

用的是多吉美（索拉菲尼）/瑞格菲尼联合PX-866（PI3K抑制剂）和MK2206（AKT抑制剂）作的体外细胞实验
提到了两种自噬相关的基因：Beclin1和agt5：
Knockdown of Beclin1 or autophagy-related 5 suppressed drug toxicity by ∼40%
敲减Beclin1和atg5抑制了大约40%的药物毒性

目前没有针对其他基因突变的特异性靶向药物。 VHL： Suggested targets for VHL-related cancers include targets of the HIF pathway, such as VEGF. Inhibitors of VEGF receptor sorafenib, sunitinib, pazopanib, and recently axitinib have been approved by the FDA.The mTOR inhibitor rapamycin analogs everolimus and temsirolimus or VEGF monoclonal antibody bevacizumab may also be an option. Trametinib 是MAP2K1, MAP2K2抑制剂， 针对NRAS 下游信息通路的靶向药物， FDA批准用于BRAF V600E or V600K 突变的黑色素瘤。 针对ERBB4抑制剂在肺癌中的二期临床药物进行之中：BMS-690514；一期临床JNJ26483327
翻译过来：目前没有针对其他基因突变的特异性靶向药物。VHL相关肿瘤：建议的目标包括HIF PA的目标。类似VEGF,血管内皮生长因子受体抑制剂，索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，和最近的阿西替尼已经被FDA实践推广。mTOR抑制剂雷帕霉素类似物依维莫司和temsirolimus或VEGF的单克隆抗体贝伐单抗也可能是一种选择。曲美替尼 是MAP2K1, MAP2K2抑制剂， 针对NRAS 下游信息通路的靶向药物， FDA批准用于BRAF V600E or V600K 突变的黑色素瘤。 针对ERBB4抑制剂在肺癌中的二期临床药物进行之中：BMS-690514；一期临床JNJ26483327
接下来的目标就是针对以上目录寻找合适的组合。
奇怪他们没有看出来PI3KALT1突变对应的用药，120和mk2206;看来哈佛的医生也没有仙猫和晃晃（seacat）水平高。

这两天爸爸一直吃120，有点恶心，在吃莫沙比利，天气变化有点感冒，没有力气，休养几天再说

4月中旬住院打激素控制放射性肺炎效果还不错，爸爸感冒前两天睡眠也好，也可以自己穿衣服，天气好的时候可以去楼下走几步了。看来放射性肺炎是主要症结，想办法用1120试试。

加油