低分化肺鳞癌原肾癌骨转原发前列腺癌

好消息，爸爸CT结果出来了，病灶明显缩小。但症状变厉害，喘得快日夜连续了，大家猜可能病灶侵入气管，但影像显示不出。中午看能不能上传CT结果。

缩小也是好事，继续对症用药吧，加油！

谢谢！大家一起加油！

CT报告见附件，划出来部分显示病灶体积缩小

结论：1.左肺门区占位并左肺上叶舌段阻塞性肺不张。考虑肺癌可能。对比前片（2015.02.04CT）病变体积明显缩小；
           2.支气管炎，全小叶型肺气肿，双肺多发索条灶；右肺上叶不规则病变，对比前片未见明显改变；左肺下页小结节；
           3.主动脉硬化，双侧胸膜黏连增厚；左侧第7肋改变，右侧11肋缺如；男性乳腺发育改变；随诊。

附件为住院血指标，医生还没有治疗意见，目前最难办的就是喘，昨晚医院窗有缝，吹着凉发烧了。上午会诊口腔，晃的门牙医生不让处理怕不愈合，考虑唑来膦酸打得多，暂不处理

基因检测报告建议用药发来了：
目前没有针对其他基因突变的特异性靶向药物。 VHL： Suggested targets for VHL-related cancers include targets of the HIF pathway, such as VEGF. Inhibitors of VEGF receptor sorafenib, sunitinib, pazopanib, and recently axitinib have been approved by the FDA.The mTOR inhibitor rapamycin analogs everolimus and temsirolimus or VEGF monoclonal antibody bevacizumab may also be an option. Trametinib 是MAP2K1, MAP2K2抑制剂， 针对NRAS 下游信息通路的靶向药物， FDA批准用于BRAF V600E or V600K 突变的黑色素瘤。 针对ERBB4抑制剂在肺癌中的二期临床药物进行之中：BMS-690514；一期临床JNJ26483327

报告全文如下：
基因检测号及分子病理诊断
2014- LJX-4
低分化肺鳞癌
标本类型是：□新鲜组织，□新鲜血液，□固定组织，□穿刺组织，□胸腹水，□脱落细胞
□体液，□蜡块，X石蜡白片，□石蜡白片，□涂片，□其它
基因测序结果：
1. 检测方法：NGS -高通量外显子组测序法
DNA提取和质量控制：√通过 □不通过
2. 突变检测结果：
NRAS: 第2外显子; c.3G>A|p.Met1I;杂合; 错义突变
ERBB4: 第15外显子; c.1852C>G|p.His618Asp;杂合; 错义突变
ERBB4: 第15外显子; c.1757G>A|p.Gly586Asp;杂合; 错义突变
ERBB4: 第9外显子; c.1040C>G|p.Thr347Ser;杂合; 错义突变
ERBB4: 第9外显子; c.1039A>T|p.Thr347Ser;杂合; 错义突变
ERBB4: 第9外显子; c.1033G>A|p.Ala345Thr;杂合; 错义突变
ERBB4: 第8外显子; c.889T>C|p.Phe297Leu; 杂合; 错义突变
ERBB4: 第7外显子; c.757A>G|p.Asn253Asp;杂合; 错义突变
ERBB4: 第6外显子; c.719G>A|p.Gly240Glu; 杂合; 错义突变
ERBB4: 第6外显子; c.638G>A|p.Cys213Tyr; 杂合; 错义突变
ERBB4: 第4外显子; c.544G>A|p.Gly182Ser; 杂合; 错义突变
ERBB4: 第3外显子; c.406T>A|p.Leu136Ile; 杂合; 错义突变
VHL: 第2外显子; c.431A>G|p.Tyr144Cys; 杂合; 错义突变
大连大学附属中山医院分子病理与基因检测报告单
注：结果只针对该检测样本。请结合临床！
VHL: 第3外显子; c.554A>G|p.Tyr185Cys; 杂合; 错义突变
MLH1: 第12外显子; c.1244A>T|p.Asp415Val;杂合; 错义突变
MLH1: 第13外显子; c.521A>T|p.Asp174Val; 杂合; 错义突变
MLH1: 第12外显子; c.950A>T|p.Asp317Val; 杂合; 错义突变
MLH1: 第12外显子; c.1247A>T|p.Lys416Met;杂合; 错义突变
MLH1: 第13外显子; c.524A>T|p.Lys175Met; 杂合; 错义突变
MLH1: 第12外显子; c.953A>T|p.Lys318Met; 杂合; 错义突变
CTNNB1: 第3外显子; c.142G>T|p.Gly48Cys; 杂合; 错义突变
PIK3CA: 第2外显子; c.275T>C|p.Leu92Pro; 杂合; 错义突变
PIK3CA: 第2外显子; c.304A>G|p.Ile102Val; 杂合; 错义突变
PIK3CA: 第5外显子; c.1059G>T|p.Lys353Asn;杂合; 错义突变
PIK3CA: 第8外显子; c.1310T>C|p.Val437Ala; 杂合; 错义突变
PIK3CA: 第14外显子; c.2113C>T|p.Gln705*; 杂合; 无义突变
PIK3CA: 第21外显子; c.3061T>C|p.Tyr1021His;杂合; 错义突变
PIK3CA: 第21外显子; c.3142C>T|p.His1048Tyr;杂合; 错义突变
PIK3CA: 第21外显子; c.3145G>A|p.Gly1049Ser;杂合; 错义突变
PIK3CA: 第21外显子; c.3190C>T|p.Gln1064*; 杂合; 无义突变
FGFR3: 第14外显子; c.1951A>G|p.Thr651Ala;杂合; 错义突变
FGFR3: 第14外显子; c.1957A>G|p.Thr653Ala;杂合; 错义突变
FGFR3: 第12外显子; c.1615A>G|p.Thr539Ala;杂合; 错义突变
PDGFRA: 第12外显子; c.1684A>T|p.Ile562Phe; 杂合; 错义突变
PDGFRA: 第12外显子; c.1765C>T|p.Pro589Ser;杂合; 错义突变
PDGFRA: 第14外显子; c.1975A>G|p.Asn659Asp;杂合; 错义突变
大连大学附属中山医院分子病理与基因检测报告单
注：结果只针对该检测样本。请结合临床！
PDGFRA: 第18外显子; c.2480C>T|p.Ala827Val; 杂合; 错义突变
PDGFRA: 第18外显子; c.2551T>C|p.Ser851Pro;杂合; 错义突变
KIT: 第2外显子; c.257A>G|p.Lys86Arg; 杂合; 错义突变
KIT: 第10外显子; c.1541C>T|p.Pro514Leu;杂合; 错义突变
KIT: 第10外显子; c.1553C>T|p.Pro518Leu;杂合; 错义突变
KIT: 第10外显子; c.1545C>A|p.His515Gln;杂合; 错义突变
KIT: 第10外显子; c.1557C>A|p.His519Gln;杂合; 错义突变
KIT: 第11外显子; c.1702G>A|p.Asp568Asn;杂合; 错义突变
KIT: 第11外显子; c.1714G>A|p.Asp572Asn;杂合; 错义突变
KIT: 第11外显子; c.1708A>G|p.Thr570Ala;杂合; 错义突变
KIT: 第11外显子; c.1720A>G|p.Thr574Ala;杂合; 错义突变
KIT: 第15外显子; c.2197G>T|p.Asp733Tyr;杂合; 错义突变
KIT: 第15外显子; c.2209G>T|p.Asp737Tyr;杂合; 错义突变
KIT: 第18外显子; c.2564T>C|p.Leu855Pro;杂合; 错义突变
KIT: 第18外显子; c.2576T>C|p.Leu859Pro;杂合; 错义突变
KDR: 第30外显子; c.4067T>C|p.Val1356Ala;杂合; 错义突变
KDR: 第30外显子; c.3959C>T|p.Ser1320Phe;杂合; 错义突变
KDR: 第27外显子; c.3584C>G|p.Pro1195Arg;杂合; 错义突变
KDR: 第11外显子; c.1416A>T|p.Gln472His;杂合; 错义突变
KDR: 第6外显子; c.716G>A|p.Gly239Glu; 杂合; 错义突变
FBXW7: 第9外显子; c.1261G>A|p.Val421Ile; 杂合; 错义突变
FBXW7: 第9外显子; c.1147G>A|p.Val383Ile; 杂合; 错义突变
FBXW7: 第10外显子; c.1501G>A|p.Val501Ile; 杂合; 错义突变
大连大学附属中山医院分子病理与基因检测报告单
注：结果只针对该检测样本。请结合临床！
FBXW7: 第9外显子; c.1246G>A|p.Val416Ile; 杂合; 错义突变
FBXW7: 第9外显子; c.1132G>A|p.Val378Ile; 杂合; 错义突变
FBXW7: 第10外显子; c.1486G>A|p.Val496Ile; 杂合; 错义突变
FBXW7: 第7外显子; c.922C>T|p.Gln308*; 杂合; 无义突变
FBXW7: 第7外显子; c.808C>T|p.Gln270*; 杂合; 无义突变
FBXW7: 第8外显子; c.1162C>T|p.Gln388*; 杂合; 无义突变
FBXW7: 第4外显子; c.520G>A|p.Asp174Asn;杂合; 错义突变
FBXW7: 第4外显子; c.406G>A|p.Asp136Asn;杂合; 错义突变
FBXW7: 第5外显子; c.760G>A|p.Asp254Asn;杂合; 错义突变
FBXW7: 第4外显子; c.512T>A|p.Leu171His; 杂合; 错义突变
FBXW7: 第4外显子; c.398T>A|p.Leu133His; 杂合; 错义突变
FBXW7: 第5外显子; c.752T>A|p.Leu251His; 杂合; 错义突变
APC: 第14外显子; c.3367A>G|p.Thr1123Ala;杂合; 错义突变
APC: 第16外显子; c.3421A>G|p.Thr1141Ala;杂合; 错义突变
APC: 第14外显子; c.3392A>G|p.Glu1131Gly;杂合; 错义突变
APC: 第16外显子; c.3446A>G|p.Glu1149Gly;杂合; 错义突变
APC: 第16外显子; c.3929A>G|p.Lys1310Arg;杂合; 错义突变
APC: 第16外显子; c.3934G>T|p.Gly1312*; 杂合; 无义突变
APC: 第16外显子; c.3974C>T|p.Ala1325Val;杂合; 错义突变
APC: 第16外显子; c.4019C>A|p.Ser1340Tyr;杂合; 错义突变
APC: 第16外显子; c.4075A>G|p.Lys1359Glu;杂合; 错义突变
APC: 第16外显子; c.4195C>T|p.Arg1399Cys;杂合; 错义突变
APC: 第16外显子; c.4207A>G|p.Ser1403Gly;杂合; 错义突变
大连大学附属中山医院分子病理与基因检测报告单
注：结果只针对该检测样本。请结合临床！
APC: 第16外显子; c.4541C>T|p.Pro1514Leu;杂合; 错义突变
EGFR: 第15外显子; c.1853A>G|p.His618Arg;杂合; 错义突变
EGFR: 第15外显子; c.1862A>G|p.His621Arg;杂合; 错义突变
EGFR: 第20外显子; c.2387G>A|p.Gly796Asp;杂合; 错义突变
MET: 第2外显子; c.589G>C|p.Val197Leu; 杂合; 错义突变
MET: 第2外显子; c.611C>T|p.Ser204Phe; 杂合; 错义突变
MET: 第19外显子; c.3764T>A|p.Val1255Glu;杂合; 错义突变
MET: 第19外显子; c.3710T>A|p.Val1237Glu;杂合; 错义突变
MET: 第19外显子; c.3836C>T|p.Thr1279Ile;杂合; 错义突变
MET: 第19外显子; c.3782C>T|p.Thr1261Ile;杂合; 错义突变
SMO: 第3外显子; c.616T>C|p.Trp206Arg; 杂合; 错义突变
BRAF: 第15外显子; c.1812G>A|p.Trp604*; 杂合; 无义突变
GNAQ: 第6外显子; c.818T>A|p.Leu273*; 杂合; 无义突变
GNAQ: 第5外显子; c.700G>T|p.Glu234*; 杂合; 无义突变
ABL1: 第5外显子; c.941A>T|p.His314Leu; 杂合; 错义突变
ABL1: 第5外显子; c.884A>T|p.His295Leu; 杂合; 错义突变
ABL1: 第6外显子; c.1006T>C|p.Phe336Leu;杂合; 错义突变
ABL1: 第6外显子; c.949T>C|p.Phe317Leu; 杂合; 错义突变
ABL1: 第6外显子; c.1115A>G|p.Tyr372Cys;杂合; 错义突变
ABL1: 第6外显子; c.1058A>G|p.Tyr353Cys;杂合; 错义突变
NOTCH1: 第26外显子; c.4774T>C|p.Phe1592Leu;杂合; 错义突变
RET: 第10外显子; c.1847A>G|p.Glu616Gly;杂合; 错义突变
RET: 第10外显子; c.1855T>C|p.Phe619Leu;杂合; 错义突变
大连大学附属中山医院分子病理与基因检测报告单
注：结果只针对该检测样本。请结合临床！
RET: 第10外显子; c.1862A>G|p.Glu621Gly;杂合; 错义突变
RET: 第15外显子; c.2656C>T|p.Arg886Trp;杂合; 错义突变
RET: 第15外显子; c.2702A>T|p.Glu901Val;杂合; 错义突变
RET: 第16外显子; c.2777A>G|p.His926Arg;杂合; 错义突变
RET: 第16外显子; c.2794A>G|p.Ser932Gly;杂合; 错义突变
FGFR2: 第5外显子; c.492G>T|p.Lys164Asn; 杂合; 错义突变
FGFR2: 第6外显子; c.570G>T|p.Lys190Asn; 杂合; 错义突变
FGFR2: 第7外显子; c.837G>T|p.Lys279Asn; 杂合; 错义突变
HRAS: 第3外显子; c.130G>A|p.Val44Met; 杂合; 错义突变
ATM: 第17外显子; c.2595T>A|p.Ser865Arg;杂合; 错义突变
ATM: 第26外显子; c.3932A>G|p.Gln1311Arg;杂合; 错义突变
ATM: 第34外显子; c.5140A>G|p.Met1714Val;杂合;错义突变
ATM: 第35外显子; c.5294A>T|p.Gln1765Leu;杂合; 错义突变
ATM: 第50外显子; c.7374T>A|p.Asp2458Glu;杂合; 错义突变
ATM: 第50外显子; c.7403A>T|p.Glu2468Val;杂合; 错义突变
ATM: 第50外显子; c.7414A>T|p.Asn2472Tyr;杂合; 错义突变
ATM: 第55外显子; c.8136G>T|p.Arg2712Ser;杂合; 错义突变
ATM: 第56外显子; c.8254A>G|p.Ile2752Val;杂合; 错义突变
ATM: 第63外显子; c.9077T>C|p.Leu3026Pro;杂合; 错义突变
ATM: 第63外显子; c.9118A>T|p.Ile3040Leu;杂合; 错义突变
ATM: 第63外显子; c.9136A>G|p.Ser3046Gly;杂合; 错义突变
KRAS: 第4外显子; c.376G>A|p.Asp126Asn;杂合; 错义突变
KRAS: 第4外显子; c.348T>A|p.Asn116Lys; 杂合; 错义突变
大连大学附属中山医院分子病理与基因检测报告单
注：结果只针对该检测样本。请结合临床！
KRAS: 第4外显子; c.343G>A|p.Gly115Arg; 杂合; 错义突变
PTPN11:第3外显子; c.181G>T|p.Asp61Tyr; 杂合; 错义突变
PTPN11:第3外显子; c.208A>G|p.Lys70Glu; 杂合; 错义突变
PTPN11:第3外显子; c.223G>T|p.Ala75Ser; 杂合; 错义突变
PTPN11:第3外显子; c.273G>T|p.Lys91Asn; 杂合; 错义突变
PTPN11:第13外显子; c.1558C>T|p.His520Tyr; 杂合; 错义突变
HNF1A: 第3外显子; c.685C>T|p.Arg229*; 杂合; 无义突变
FLT3: 第20外显子; c.2511G>A|p.Met837Ile;杂合; 错义突变
FLT3: 第14外显子; c.1793A>G|p.Glu598Gly;杂合; 错义突变
FLT3: 第14外显子; c.1714T>C|p.Tyr572His; 杂合; 错义突变
RB1: 第4外显子; c.430G>A|p.Val144Ile; 杂合; 错义突变
RB1: 第4外显子; c.436A>T|p.Asn146Tyr; 杂合; 错义突变
RB1: 第4外显子; c.464A>T|p.Tyr155Phe; 杂合; 错义突变
RB1: 第20外显子; c.2076T>A|p.Tyr692*; 杂合; 无义突变
RB1: 第22外显子; c.2297C>T|p.Thr766Ile; 杂合; 错义突变
AKT1: 第4外显子; c.59A>T|p.Lys20Met; 杂合; 错义突变
CDH1: 第9外显子; c.1298A>G|p.Asp433Gly;杂合; 错义突变
CDH1: 第9外显子; c.1312A>T|p.Thr438Ser;杂合; 错义突变
TP53: 第5外显子; c.442A>T|p.Arg148*; 杂合; 无义突变
TP53: 第8外显子; c.838A>T|p.Arg280*; 杂合; 无义突变
TP53: 第3外显子; c.169G>C|p.Ala57Pro; 杂合; 错义突变
TP53: 第6外显子; c.565G>C|p.Ala189Pro; 杂合; 错义突变
TP53: 第2外显子; c.131G>C|p.Cys44Ser; 杂合; 错义突变
大连大学附属中山医院分子病理与基因检测报告单
注：结果只针对该检测样本。请结合临床！
TP53: 第5外显子; c.527G>C|p.Cys176Ser; 杂合; 错义突变
TP53: 第4外显子; c.215C>G|p.Pro72Arg; 杂合; 错义突变
ERBB2: 第23外显子; c.2182A>G|p.Asn728Asp;杂合; 错义突变
ERBB2: 第19外显子; c.2272A>G|p.Asn758Asp;杂合; 错义突变
ERBB2: 第23外显子; c.2194A>T|p.Lys732*; 杂合;无义突变
ERBB2: 第19外显子; c.2284A>T|p.Lys762*; 杂合;无义突变
ERBB2: 第25外显子; c.2458A>T|p.Asn820Tyr;杂合; 错义突变
ERBB2: 第21外显子; c.2548A>T|p.Asn850Tyr;杂合; 错义突变
SMAD4:第9外显子; c.998T>A|p.Val333Asp; 杂合;错义突变
SMAD4:第10外显子; c.1163A>G|p.Gln388Arg;杂合; 错义突变
SMAD4:第12外显子; c.1532C>T|p.Pro511Leu;杂合; 错义突变
GNA11: 第4外显子; c.562G>C|p.Gly188Arg; 杂合; 错义突变
GNA11: 第4外显子; c.565A>G|p.Ile189Val; 杂合; 错义突变
GNA11: 第4外显子; c.598A>G|p.Ile200Val; 杂合; 错义突变
GNA11: 第7外显子; c.934A>G|p.Met312Val;杂合; 错义突变
JAK3: 第16外显子; c.2156T>C|p.Phe719Ser;杂合; 错义突变
JAK3: 第13外显子; c.1703C>A|p.Ser568*; 杂合; 无义突变
GNAS: 第8外显子; c.2578G>T|p.Val860Phe;杂合; 错义突变
GNAS: 第7外显子; c.604G>T|p.Val202Phe; 杂合; 错义突变
GNAS: 第8外显子; c.649G>T|p.Val217Phe; 杂合; 错义突变
GNAS: 第7外显子; c.607G>T|p.Val203Phe; 杂合; 错义突变
GNAS: 第8外显子; c.652G>T|p.Val218Phe; 杂合; 错义突变
大连大学附属中山医院分子病理与基因检测报告单
注：结果只针对该检测样本。请结合临床！
靶向及化疗药物参考：
分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，药物进入体内会特异性地选择致癌位点来相互结合发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。
综合该样本NRAS，ERBB4,VHL， MLH，MET, EGFR, CTNNB1，PIKCA，RET, AKT1, ALK, FGFR3 ，PDGFRB, KIT，KDR，FBXW7，APC, 及TP53突变
MET:
Crizotinib: ALK, MET, ROS1, approval for locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) that is anaplastic lymphoma kinase-positive.
EGFR:
Afatinib: EGFR, ERBB2, EGFR_L858R, EGFR_L858R/T790M, Approved for the first-line treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21 (L858R) substitution mutations as detected by an FDA-approved test.
Erlotinib: EGFR, Approved for first-line treatment of non-small cell lung cancer; Approved for maintenance treatment of non-small cell lung cancer; Approved for non-small cell lung cancer Gefitinib: EGFR, Approved for non-small cell lung cancer; KDR:
Axitinib FLT1, KDR, FLT4, PDGFRA, PDGFRB, KIT Approved to treat advanced renal cell carcinoma after failure of prior systemic therapy.
Pazopanib: FLT1, FLT3, FLT4, KDR, KIT, PDGFRA, PDGFRB, RET, TEK, FGFR1, FGFR3, FGFR2, FGFR2_N549H Approved for advanced renal cell carcinoma
Sorafenib ABL1, ARAF, BRAF, FGFR1, KIT, PDGFRA, PDGFRB, RAF1, RET, FLT1, FLT3, KDR, FLT4, FGFR2, FGFR2_N549H
Approved for kidney cancer Sunitinib: FLT1, KDR, FLT3, FLT4, PDGFRA, PDGFRB, KIT, RET, ZNF198-FGFR1, CSF1R, FGFR1, FGFR2, FGFR2_N549H Approved for kidney cancer RET: R886W: A germline variant located in the ECD of RET that is reported in AS-MTC. The mutation has in vitro transforming potential in a GDNF-dependent manner, and it confers increased ERK1/2 activation, STAT1, and TC4 activation, downstream components of the Ret signaling cascade. Cells with this mutation are sensitive to sorafenib, a Ret and RAF inhibitor, in vitro, in a manner similar to cells with wild-type RET (Prazeres et al., 2011).
PIK3CA/AKT1:
Everolimus targeting to MTOR， 肾小细胞肾癌 Temsirolimus targeting to MTOR， Approved for kidney cancer
大连大学附属中山医院分子病理与基因检测报告单
注：结果只针对该检测样本。请结合临床！
目前没有针对其他基因突变的特异性靶向药物。 VHL： Suggested targets for VHL-related cancers include targets of the HIF pathway, such as VEGF. Inhibitors of VEGF receptor sorafenib, sunitinib, pazopanib, and recently axitinib have been approved by the FDA.The mTOR inhibitor rapamycin analogs everolimus and temsirolimus or VEGF monoclonal antibody bevacizumab may also be an option. Trametinib 是MAP2K1, MAP2K2抑制剂， 针对NRAS 下游信息通路的靶向药物， FDA批准用于BRAF V600E or V600K 突变的黑色素瘤。 针对ERBB4抑制剂在肺癌中的二期临床药物进行之中：BMS-690514；一期临床JNJ26483327
医师科根据临床的实际情况，酌情下医嘱。

学习一下：BKM120说明书：
                       PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
1.简介
英文名  NVP-BKM-120，Buparlisib
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
中文名  NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
分子量：410.4
研发药厂：诺华制药，Novartis
临床药形态：盐酸盐，分子量：446.9
临床药：游离碱=1.1：1
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成，但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外，PI3K—Akt途径还参与了肿 瘤的发展过程，即通过抑制细胞凋亡，增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力，辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族，根据其结构可分为3类：I型、Ⅱ 型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
         A      
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
2. 剂量和给药方法
BKM120在体内快速吸收，生物利用度为90%，4小时内达到血药峰值，半衰期约为40小时，经过5-8天达到稳态血药浓度，约为第1天的3倍浓度。单 药最大耐受剂量（MTD）为100mg每天，联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天，推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天（吃5天停2天），可减量至50mg每天。
每天一次，空腹服用（至少进食前1小时或后2小时），胃溶胶囊。


         
3 副作用和处理方法
BKM120耐受性良好，长期给药引起的副作用为：皮疹，高血糖，腹泻，无食欲，情绪改变，恶心，乏力，瘙痒，黏膜炎和焦虑。
  100mg/d组：皮疹（1-2级59%，3-4级12%），高血糖（1-2级47%），腹泻（1-2级65%，），无食欲（1-2级47%），情绪 改变（1-2级18%，3-4级6%），恶心（1-2级24%，），乏力（1-2级29%，），瘙痒（1-2级35%，3-4级12%），黏膜炎（1-2 级29%，），焦虑（1-2级24%）。
  80mg/d组：皮疹（1-2级17%，3-4级17%），高血糖（1-2级17%，3-4级17%），腹泻（1-2级17%，），无食欲（1-2级 33%），情绪改变（1-2级50%，3-4级17%），恶心（1-2级33%，），乏力（1-2级33%，），瘙痒（1-2级17%），黏膜炎（1-2 级50%，），焦虑（1-2级17%）。
  50mg/d组：高血糖（1-2级20%），恶心（1-2级20%，），乏力（1-2级20%，）。
（1）高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：格华止（盐酸二甲双胍片），起始剂量为0.5克，每日二次。
（2）皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：外用皮质类固醇药膏和抗组胺药（开瑞坦）。
（3）腹泻。腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）。中度腹泻时，可用洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
注：易蒙停的使用
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
（4）情绪改变。BKM120能通过血脑屏障（诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%），影响中枢神经系统，可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。
（5）黏膜炎。口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
（6）无食欲。少食多餐，提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品（安素、保康速、速愈素等）。
四磨汤口服液
甲地孕酮（Megestrol acetate）：160mg每天，一天一次口服，7-28天。
地塞米松（dexamethasone）：每天2-4mg，一天分二次口服。
乳铁蛋白：每天500-2000mg，一天分二次口服。
（7）恶心。胃复安(metoclopramide)。
（8）乏力。治疗乏力的影响因素，包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等，维持适当水平的体育活动。
（9）焦虑。难以控制的过分焦虑和担心，睡眠障碍，坐立不安，肌肉紧张，易激惹，难以集中注意力或思维空白，易疲劳。
心理干预：应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题，鼓励日常锻炼。
药物治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后，可逐渐减少剂量。
4.相关临床实验
（1）A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
背景:
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
方法:
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组，来研究BKM-gef的安全性，耐受性，药代动力学性和药效。使用313用药模式，对于服用吉非替尼进展的病人逐步 升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力，俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做 了活检和PetCT。
小组结果:
15个病人服用了３个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃５天，停２天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为３线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应（所有剂量组）包括皮疹(80%)，腹泻(73%)，疲劳(60%)，厌食(47%)，黏膜炎(40%)。值得注 意的是，40%的病人有延迟性3级毒性，例如皮疹，腹泻。
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变，40%的病人有MET扩增， 没有病人有PI3K突变。A组，4名（44.4%）病人（2个T790M突变，1个MET扩增）有临床反应，包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少，但是因 为不良反应，不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120，40%的病人发现SUVmax下降25%，中位无进展时间为2.8月，两位脑转 的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
结论：
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用，另外的用药方案应被研究。最大 耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
（2）Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
一共有35名病人入组（肠癌15人，乳腺癌9人，肺癌2人，其它癌症9人），5人PI3K突变，10人Kras突变，11人PTEN缺失。一名Kras突 变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%（100mg/d）；17名病人稳定，时间超过6周；有7人留在组内超过8个月（包括1名肺腺癌），其中5人有PI3K 突变或者PTEN缺失。
（3）NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
（4）NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
5.病人身体要求
（1）空腹血糖（FPG）≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
（2）中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
（3）血小板≥100,000/μL。
（4）血红蛋白≥9克/升。
（5）肝转病人：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN)，总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
（6）电解质水平（钾、镁等）正常。
（7）肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
（8）能够正常吞咽药物。
6.适应对象
（1）肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%，扩增率是6-19%，PTEN突变率是1%，缺失率是77%；肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%，扩增率是33-70%，PTEN突变率是6%，缺失率是70%。
一项92例非小肺癌（男性63人，女性29人，腺癌64人，鳞癌28人，抽烟59人，从不抽烟33人）的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K扩增的病人为男性（11人），女性（0人）；抽烟（11人），从不抽烟（0人）；鳞癌10人，腺癌1人。
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
     一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有23人，占2%；其中女性13人，从不抽烟的8人，曾经抽烟的10人，一 直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
    一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有6人，占5.3%，
该6人无EGFR突变。脑转病人7人，其中有2人PI3K突变，提示PI3K突变与脑转可能有关联。
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
（2）临床前数据显示，Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药，但1期临床结果显示，一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解，一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
（3）肝细胞生长因子（HGF）是MET蛋白的配体，其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达，研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导 EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达，尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达，这亦可 能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
（4）HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人，其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后，可以联合BKM120。
（5）对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人，PI3K/Akt信号通路上调，EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
（6）可以尝试抗血管药联合BKM120，有一名肝癌病人用瑞戈非尼联合BKM120有效。
（7）可以尝试cMet药联合BKm120，诺华开了一个INC280联合BKM120的临床，论坛有一名肺癌病人用XL184联合BKM120有效。
（8） BKM120将细胞阻滞于G1期(DNA合成前期)，可以联合G1期特异性化疗药物，提高化疗药物的敏感性。
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BKM120容易吸湿，最好空调除湿一段时间再分装，空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨，不要过筛，直接装胶囊，然后加2-3倍的药用预 胶化淀粉，放漩涡振荡器上混合，或者用手用力晃动，几分钟。 装好了以后就不用担心了，就算受潮也不会影响效果，本来就是从水里重结晶出来的。

1、BKM120是I型PI3K抑制剂。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。所以BKM120可以与大多数靶向药联用。
单药最大耐受剂量（MTD）为100mg每天；联合用药，如果主药副作用不大，那么BKM120就用80mg/d，可以吃5停2；如果主药副作用大，那么BKM120就用55mg/d，每天服用。
2、鳞癌的效果和有效率要好于腺癌，鳞癌可以考虑单药，腺癌最好是联用。
3、BKM120可以联用多数靶向药和化疗药，特别是紫杉醇类，联120入脑效果要好一些。
4、YL BKM120和2992和特罗凯一样是都是盐，所以要换算，而4002和299804是碱，比例是1:1。
BKM120的换算比列是临床药：游离碱=1.1：1，就是如果是50mg，那么相当于55mg非正版量。
5、糖尿病人用谨慎使用BKM120。

BIBF1120说明书：
BIBF1120 Ofev(nintedanib)使用说明书2014 年第一版- [使用说明书]
Ofev(nintedanib)使用说明书2014年第一版
批准日期： 2014年10月15日；公司：勃林格殷格翰制药公司
FDA 药品评价和研究中心药物评价II 室副主任说：“对有特发性肺纤维化
患者，一种严重，慢性肺病，Ofev 的批准扩展提供一种可得到新的治疗
选择” 。“提供卫生保健专业人员和患者有另外的治疗选择有助于能够
根据患者需求决定适当医护”。本品快速通道，优先审评，孤儿产品，和
突破性治疗指定。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/20583
2s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用OFEV 所需所有资料。请参阅OFEV 完整
处方资料。
OFEV®(nintedanib)胶囊，为口服使用
美国初次批准：2014
适应证和用途
OFEV 是一种激酶抑制剂适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。(1)
剂量和给药方法
⑴ 推荐剂量：150 mg 每天2次间隔约12小时与食物服用。(2.2)
⑵ 考虑暂时剂量减低至100 mg，治疗中断，或终止为处理不良反应。(2.3，
5.1，5.2，6)
⑶ 治疗前，进行肝功能检验。(2.1，5.1)
剂型和规格
胶囊：150 mg 和100 mg(3)
禁忌证
无
警告和注意事项
⑴ 肝酶升高：用OFEV 曾发生ALT，AST，和胆红素升高。治疗前和期间
监视ALT，AST，和胆红素。可能需要暂时减低剂量或终止。(2.1，5.1)
⑵ 胃肠道疾病：用OFEV 曾发生腹泻，恶心，和呕吐。第一个征象用充
分水化和止泻药(如，洛哌丁胺[loperamide])或抗吐药治疗患者。如尽
管对症治疗严重腹泻，恶心，或呕吐持续终止OFEV。(5.2)
⑶ 胚胎胎儿毒性：应劝告育龄妇女对胎儿潜在危害和避免成为妊娠。
(5.3)
⑷ 曾报道动脉血栓栓塞事件。当治疗患者处于较高心血管风险包括已知
冠状动脉疾病谨慎使用。(5.4)
⑸ 曾报道出血事件。只有已知出血风险患者期望获益胜过潜在风险时使
用FEV。(5.5)
⑹ 曾报道胃肠道穿孔。最近腹部手术治疗患者谨慎使用OFEV。发生胃肠
道穿孔患者终止OFEV。只有有已知胃肠道穿孔风险如期望获益胜过潜在
风险才使用OFEV。(5.6)
不良反应
最常见不良反应(≥5%)是：腹泻，恶心，腹痛，呕吐，肝酶升高，食欲
减退，头痛，体重减轻，和高血压。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系勃林格殷格翰制药公司电话(800)542-6257或
(800)459-9906TTY 或FDA 电话1-800-FDA-1088或
www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
P-gp 和CYP3A4抑制剂共同给药可能增加nintedanib 暴露。密切监视患
者对OFEV 耐受性。(7.1)
特殊人群中使用
⑴ 哺乳母亲：终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲重要性。(8.3)
⑵ 肝受损：对有轻度肝受损患者监视不良反应和需要时考虑调整剂量或
终止OFEV。有中度或严重肝受损患者中不建议使用OFEV。(8.6，12.3)
⑶ 肾受损：未曾在有严重肾受损和肾病终末期患者研究OFEV 的安全性
和疗效。(8.7，12.3)
⑷ 吸烟者：曾注意到吸烟者减低暴露可能改变OFEV 疗效图形。(8.8)
完整处方资料
1 适应证和用途
OFEV 是适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 OFEV 给予前检验
用OFEV 开始治疗前进行肝功能检验[见警告和注意事项(5.1)]。
2.2 推荐剂量
OFEV 的推荐剂量是150 mg 每天2次给予间隔约12小时。
OFEV 胶囊应与食物服用[见临床药理学(12.3)]和用液体整吞。因为苦味
不应咀嚼或压碎OFEV 胶囊。不知道胶囊被咀嚼或压碎对nintedanib 药
代动力学的影响。
如丢失一剂OFEV，应在下一次时间表服用下一剂。劝告患者不要弥补丢
失剂量。不要超过推荐的最大每天剂量300 mg。
2.3 由于不良反应剂量调整
除了对症治疗，如适用，OFEV 不良反应的处理可能需要减低剂量或暂时
中断直至特异性不良反应解决至允许继续治疗的水平。OFEV 治疗可在完
全剂量恢复(150 mg 每天2次)，或在减低剂量(100 mg 每天2次)，随后可
增加至完整剂量。如一例患者不能耐受100 mg 每天2次，终止用OFEV 治
疗[见警告和注意事项(5.1，5.2，5.4，5.6)和不良反应(6.1)]。
对肝酶升高可能需要剂量调整或中断。对天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或
丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常上限(ULN) >3倍至<5倍无严重肝损伤征象，
中断治疗或减低OFEV 至100 mg 每天2次。一旦肝酶已恢复至基线值，可
能在减低剂量(100 mg 每天2次)再次引人用OFEV 治疗，随后可增加至完
整剂量(150 mg 每天2次)[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。对
AST 或ALT 升高ULN >5 倍或>3倍ULN 与严重肝损伤特征或症状终止OFEV。
3 剂型和规格
150 mg 胶囊：棕色，不透明，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公
司标志和"150"。
100 mg 胶囊：桃色，不透明，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公
司标志和"100"。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 肝酶升高
未曾在有中度(Child Pugh B)或严重(Child Pugh C)肝受损患者中研究
OFEV 的安全性和疗效。在有中度或严重肝受损患者建议不用OFEV 治疗[见
特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
在临床试验中，给予OFEV 伴随肝酶升高(ALT，AST，ALKP，GGT)。随剂
量调整或中断肝酶增加是可逆和不伴随肝损伤临床特征或症状。有ALT
和/或AST 升高大多数(94%)患者已升高<5倍ULN。给予OFEV 还伴随胆红
素升高。有胆红素升高患者大多数(95%)已升高<2倍ULN[见特殊人群中使
用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
用OFEV 治疗前进行肝功能检验(ALT，AST，和胆红素)，每月共3个月，
和其后每3个月，和临床上指示时。对肝酶升高可能需要调整剂量或中断
[见剂量和给药方法(2.1，2.3)]。
5.2 胃肠道疾病
腹泻用OFEV 和安慰剂治疗患者，腹泻是报道的最频胃肠道事件分别62%
相比较18%[见不良反应(6.1)]。在大多数患者中，事件为轻至中度强度
和发生在治疗头3个月内。在用OFEV 治疗患者11%与安慰剂治疗患者0比
较腹泻导致永久剂量减低。腹泻导致5%患者终止OFEV 与之比较安慰剂治
疗患者<1%。
有腹泻不良反应患者可能需要剂量调整或治疗中断。在第一征象时用适
当水化和止泻药物(如，洛哌丁胺)治疗腹泻，和如腹泻继续考虑中断治
疗[见剂量和给药方法(2.3)]。可能在完整剂量(150 mg 每天2次)恢复
OFEV 治疗，或在减低剂量(100 mg 每天2次)恢复随后可增加至完整剂量。
如腹泻尽管对症治疗持续严重，终止用OFEV 治疗。
恶心和呕吐用OFEV 和安慰剂治疗患者分别报道恶心24%相比7%和报道呕
吐12%相比3%[见不良反应(6.1)]。在大多数患者中，这些事件是轻至中
度强度。恶心导致2% OFEV 患者终止。呕吐导致1%患者终止OFEV。
对恶心或呕吐持续尽管支持适当医护包括镇-吐治疗，可能需要剂量减低
或治疗中断[见剂量和给药方法(2.3)]。OFEV 治疗可能在完整剂量恢复
(150 mg 每天2次)，或在减低剂量恢复(100 mg 每天2次)，随后可能增
加至完整剂量。如严重恶心或呕吐没有解决，终止治疗用OFEV。
5.3 胚胎胎儿毒性
当OFEV 给予一例妊娠妇女可能致胎儿危害。在大鼠和兔中在小于和接近
在成年中最大推荐人剂量(MRHD)5倍(在AUC 基础上大鼠和兔在口服剂量
分别)Nintedanib 是致畸胎性和致胚胎胎儿死亡。如在妊娠期间使用
OFEV，或如在服用OFEV 时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
育龄妇女应被忠告接受用OFEV 治疗时避免成为妊娠和治疗期间和末次剂
量OFEV 后至少3个月使用适当避孕[见特殊人群中使用(8.1)]。
5.4 动脉血栓栓塞事件
服用OFEV 患者曾报道动脉血栓栓塞事件。在临床试验中，用OFEV 治疗
患者报道动脉血栓栓塞事件2.5%和安慰剂治疗患者0.8%。心肌梗死是动
脉血栓栓塞事件最常见不良反应，OFEV-治疗患者发生1.5%与之比较安慰
剂治疗患者0.4%。
当治疗患者处于较高心血管风险包括已知冠状动脉疾病谨慎使用。发生
急性心肌梗死特征或症状患者中考虑中断治疗。
5.5 出血的风险
根据作用机制(VEGFR 抑制作用)，OFEV 可能增加出血的风险。在临床试
验中，用OFEV 治疗患者报道出血事件10%和用安慰剂治疗患者7%。
只有已知出血的风险患者如期望获益胜过潜在风险才使用OFEV。
5.6 胃肠道穿孔
根据作用机制，OFEV 可能增加胃肠道穿孔风险。在临床试验中，用OFEV
治疗患者报道胃肠道穿孔0.3%与之比较安慰剂治疗患者0例。
最近有腹部手术治疗患者谨慎使用。发生胃肠道穿孔患者终止OFEV 治疗。
只有已知胃肠道穿孔患者如期望获益胜过潜在风险才使用。
6 不良反应
在说明书其他节内更详细讨论以下不良反应：
● 肝酶和胆红素升高[见警告和注意事项(5.1)]
● 胃肠道疾病[见警告和注意事项(5.2)]
● 胚胎胎儿毒性[见警告和注意事项(5.3)]
● 动脉血栓栓塞事件[见警告和注意事项(5.4)]
● 出血的风险[见警告和注意事项(5.5)]
● 胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.6)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率
不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到
的发生率。
在临床试验中在超过1000例特发性肺纤维化[IPF]患者与超过200例患者
暴露于OFEV 共2年以上评价OFEV 的安全性。
在三项随机化，双盲，安慰剂-对照，52-周试验中研究OFEV。在2期(研
究1)和3期(研究2和3)试验，723例有IPF 患者接受OFEV 150 mg 每天2次
和508例患者接受安慰剂。对用OFEV 治疗患者和11个月对用安慰剂治疗
患者暴露的中位时间是10个月。受试者年龄范围从42至89岁(中位年龄67
岁)。大多数患者是男性(79%)和高加索人(60%)。
用OFEV 治疗患者中最频报道严重不良反应，较多于安慰剂，是气管炎
(1.2%相比0.8%)和心肌梗死(1.5%相比0.4%)。用OFEV 治疗患者最常见不
良事件导致死亡，较多于安慰剂是肺炎(0.7%相比0.6%)，肺恶性肿瘤
(0.3%相比0%)，和心肌梗死(0.3%相比0.2%)。OFEV-治疗患者报道预先确
定的主要不良心血管事件类别(MACE)包括心肌梗死，致死性事件0.6%和
安慰剂治疗患者1.8%。
OFEV-治疗患者16%被报道不良反应导致永久剂量减低和安慰剂治疗患者
1%。用OFEV 治疗患者最频不良反应导致永久剂量减低为腹泻(11%)。
OFEV-治疗患者21%报道不良反应导致终止和安慰剂治疗患者15%。OFEV-
治疗患者中导致终止的最频不良反应是腹泻(5%)，恶心(2%)，和食欲减
退(2%)。
表1中列出最常见发生率≥5%和OFEV 比安慰剂治疗组更频不良反应。
此外，用OFEV 治疗患者报道甲状腺功能减退症，较多于安慰剂(1.1%相
比0.6%)。
7 药物相互作用
7.1 P-糖蛋白(P-gp)和CYP3A4抑制剂和诱导剂
Nintedanib 是P-gp 和，至次要程度，CYP3A4的底物[见临床药理学
(12.3)]。与口服剂量的一种P-gp 和CYP3A4抑制剂，酮康唑[ketoconazole]
共同给药，对nintedanib 暴露增加60%。OFEV 与P-gp 和CYP3A4抑制剂
同时使用(如，红霉素[erythromycin])对nintedanib 暴露可能增加[见
临床药理学(12.3)]。在这类情况中，应严密监视患者OFEV 耐受性。不
良反应的处理可能需要中断，剂量减低，或终止用OFEV 治疗[见剂量和
给药方法(2.3)]。
与口服剂量一种P-gp 和CYP3A4诱导剂共同给药，利福平[rifampicin]，
对nintedanib 暴露减低50%。OFEV 应避免与P-gp 和CYP3A4诱导剂的同
时使用(如，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英钠[phenytoin]，和圣约
翰草[St. John’s wort])因为这些药物可能减低对nintedanib 的暴露[见
临床药理学(12.3)]。
7.2 抗凝血药
Nintedanib 是一种VEGFR 抑制剂，和可能增加出血的风险。对完全抗凝
治疗密切监视患者出血和必要时调整抗凝治疗[见警告和注意事项
(5.5)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.3)]
OFEV 当给予妊娠妇女可能致胎儿危害。如妊娠期间使用OFEV，或如服用
OFEV 时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。应忠告接受用OFEV
治疗育龄妇女避免妊娠。
在动物生殖毒性研究中，成年中最大推荐人用剂量(MRHD)(在一个血浆
AUC 基础上在大鼠和兔在产畜口服nintedanib 剂量分别2.5和15
mg/kg/day)在大鼠和兔在小于和约5倍致胚胎胎儿死亡和致畸胎作用。畸
形包括血管，泌尿生殖，和骨骼系统异常。血管异常包括丢失或增加主
要血管。骨骼异常包括胸，腰和尾脊椎骨异常(如，半椎体，丢失，或不
对称骨化)，肋骨(双歧或融合)，和胸骨(融合，分裂，或单边骨化)。在
有些胎儿中，在泌尿生殖系统中丢失器官。在兔中，观察到胎儿性比值
显著变化(雌:雄比值约71%:29%)在成年MRHD 约15倍(在AUC 基础上为产
畜口服剂量60 mg/kg/day)。在产后头4天当母畜暴露小于MRHD(在AUC 基
础上在产畜口服剂量10 mg/kg/day)，Nintedanib 减低产后大鼠幼崽活
力。
8.3 哺乳母亲
Nintedanib 和/或其代谢物被排泄至哺乳大鼠乳汁。哺乳大鼠乳汁和血浆
有相似浓度的nintedanib 和其代谢物。Nintedanib 和/或其代谢物可能
排泄至人乳汁。没有OFEV 对喂乳婴儿的影响的人研究。因为哺乳婴儿来
自OFEV 严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑
药物对母亲重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在OFEV 的2和3期临床研究受试者总数中60.8%是65和以上，而16.3%是75
和以上。在3期研究中，未观察到65和以上受试者和较年轻受试者间未观
察到有效性总体差别；未观察到65和以上或75和以上受试者和较年轻受
试者间安全性中总体差别，但不能除外有些老年个体敏感性较大。
8.6 肝受损
Nintedanib 是主要地通过胆/粪排泄(>90%)消除[见临床药理学(12.3)]。
没有专门在有肝受损患者进行药代动力学(PK)研究。对with 轻度肝受损
(Child Pugh A) 患者监视不良反应和需要时考虑调整剂量或终止OFEV。
在有肝受损被分类为Child Pugh B 或C 患者未曾进行nintedanib 的安
全性和疗效研究。因此，不建议用OFEV 治疗有中度(Child Pugh B)和严
重(Child Pugh C)肝受损患者[见警告和注意事项(5.1)]。
8.7 肾受损
根据一项单次-剂量研究，通过肾被排泄nintedanib 小于总剂量的1%[见
临床药理学(12.3)]。在有轻至中度肾受损患者无需调整起始剂量。未曾
在有严重肾受损(<30 mL/min CrCl)和肾病终末期患者研究nintedanib
的安全性，疗效，和药代动力学。
8.8 吸烟者
吸烟伴随对OFEV 暴露减低[见临床药理学(12.3)]，可能改变OFEV 疗效
图形。用OFEV 治疗前鼓励患者停止吸烟和当使用OFEV 避免吸烟。
10 药物过量
在试验中，1例患者意外地暴露于剂量600 mg 每天总共21天。发生一个非
-严重不良事件(鼻咽炎)和在不正确给药阶段解决，没有其他报道的事件
发作。在肿瘤学研究报道2例患者过量被暴露于最大600 mg 每天2次共直
至8天。报道的良事件是与存在的OFEV 安全性图形一致。两例患者恢复。
在过量病例中，中断治疗和适宜时开始一般支持措施。
11 一般描述
OFEV 胶囊含nintedanib，一种激酶抑制剂[见作用机制(12.1)]。
Nintedanib 以乙磺酸钠盐(乙磺酸盐)存在，化学名
1H-Indole-6-carboxylic acid，
2,3dihydro-3-[[[4-[methyl[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]
phenyl]amino]phenylmethylene]-2-oxo-,methyl ester，(3Z)-，
ethanesulfonate(1:1).
Nintedanib 乙磺酸盐是一种亮黄色粉有经验式C31H33N5O4&#8226; C2H6O3S 和分
子量649.76 g/mol。
为口服给予OFEV 胶囊可得到2个剂量强度含100 mg 或150 mg 的
nintedanib(分别等同于120.40 mg 或180.60 mg nintedanib 乙磺酸钠
盐)。OFEV 的无活性成如下：填充材料：甘油三酯，硬脂肪，卵磷脂。胶
囊壳：明胶，甘油，氧化钛e，氧化铁红，黄色三氧化二铁，黑色墨汁。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Nintedanib 是一种小分子抑制多种受体酪氨酸激酶(RTKs)和非-受体酪
氨酸激酶(nRTKs). Nintedanib 抑制以下RTKs：血小板衍生生长因子受
体(PDGFR)α和β，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3，血管内皮生长
因子受体(VEGFR)1-3，和Fms-样酪氨酸激酶-3(FLT3)。它们之中，FGFR，
PDGFR，和VEGFR 与特发性肺纤维化[IPF]发病机制有牵连。Nintedanib
与这些受体的腺苷三磷酸(ATP)结合囊竞争性结合和阻断代表IPF 病理机
制至关重要成纤维细胞增殖，迁移和转化的细胞内信号。此外，
nintedanib 抑制以下nRTKs：Lck，Lyn 和Src 激酶。不知道FLT3和nRTK
抑制作用对IPF 疗效的贡献。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项肾细胞癌患者研究中，记录QT/QTc 测量和显示单次口服剂量200
mg nintedanib 以及多次口服剂量200 mg nintedanib 给予每天2次共15
天不延长QTcF 间期。
12.3 药代动力学
健康志愿者，有IPF 患者，和癌症患者中nintedanib 的PK 性质相似。
Nintedanib PK 是线性。随着剂量增加(剂量范围50至450 mg 每天1次和
150至300 mg 每天2次)nintedanib 暴露显示剂量正比例性。在有IPF 患
者中多次给药对AUC 积蓄为1.76-倍。给药后一周实现稳态血浆浓度。
Nintedanib 谷浓度维持稳定一年以上。Nintedanib 的PK 中个体间变异
性为中度至高(标准PK 参数的变异系数范围30%至70%)，个体内变异性低
至中度(变异系数低于40%)。
吸收
作为软明胶胶囊在进食条件下口给给药后约2至4小时Nintedanib 到达最
大血浆浓度。在健康志愿者中100 mg 剂量的绝对生物利用度为4.7%(90%
CI：3.62至6.08)。通过转运蛋白效应和实质上首过代谢吸收和生物利用
度被减低。
在食物摄取后，与空腹条件给予比较nintedanib 暴露增加约20%(90% CI：
95.3%至152.5%)和吸收延迟(空腹中位tmax: 2.00小时; 进食: 3.98小
时)，不管食物类型。
分布
Nintedanib 遵循两相处置动力学。静脉输注后，观察到一个高分布容积
大于机体总容量(Vss：1050 L)。
Nintedanib 在人血浆中体外蛋白结合是高，有结合分量97.8%。血清白蛋
白被认为是主要的结合蛋白。Nintedanib 优先分布在血浆有血与血浆比
值0.87。
消除
在有特发性肺纤维化[IPF]患者中nintedanib 的有效半衰期为9.5小时
(gCV 31.9%)。静脉输注后血浆总清除率是高(CL：1390 mL/min；gCV
28.8%)。在口服后48小时内未变化药物的尿排泄约剂量的0.05%l 和静脉
给予后约剂量的1.4%；肾清除率为20 mL/min。
代谢
对nintedanib 常见的代谢反应是被酯酶水解裂解导致游离酸部分BIBF
1202。BIBF 1202随后被UGT 酶，称为UGT 1A1，UGT 1A7，UGT 1A8，和
UGT 1A10葡萄糖醛酸化至BIBF 1202葡萄糖醛酸。Nintedanib 只有次要
程度生物转化是CYP 通路组成，有CYP 3A4是牵连的主要酶。在人吸收，
分布，代谢和消除研究中在血浆中没有检测到主要的CYP-依赖代谢物。
在体外，CYP-依赖代谢占约5%与之比较酯裂解约25%。
排泄
口服给予[14C] nintedanib 后药物相关放射性消除的主要途径是通过粪/
胆排泄(剂量的93.4%)，和大多数OFEV 是以BIBF 1202被排泄。肾排泄对
总清除的贡献是低(剂量的0.65%)。在给药后4天内总回收被认为完全
(above 90%以上)。
特殊人群
年龄，体重，和性别
根据群体PK 分析，年龄和体重与nintedanib 暴露相关。但是，它们对
暴露影响不足于用剂量调整。性别对nintedanib 暴露无影响。
肾受损
根据来自933例IPF 患者数据的一项群体PK 分析，轻度(CrCl：60至90
mL/min; n=399)或中度(CrCl：30至60 mL/min; n=116)肾受损不影响
nintedanib 的暴露。严重肾受损(CrCl 低于30 mL/min)数据有限。
肝受损
没有在有肝受损患者中进行专门PK 研究。因为nintedanib 主要经胆/粪
排泄(>90%)消除，肝受损可能增加血浆nintedanib 浓度。临床研究排除
AST 或ALT 大于ULN 1.5倍的患者。患者有总胆红素大于ULN 1.5倍也被
排除。因此，对有轻度肝受损患者需要时监视不良反应和考虑剂量调整
或终止OFEV。
吸烟者
在群体PK 分析中，在当时吸烟者与以前-和从未-吸烟者比较nintedanib
的暴露较低21%。影响不足充分以保证调整剂量。
药物相互作用研究
Nintedanib 影响其他药物潜能
在一项多次给药研究中评价nintedanib 共同给药对吡非尼酮
[pirfenidone]AUC 和Cmax 的影响。Nintedanib 对吡非尼酮的暴露没有
影响。
在体外研究中，nintedanib 被显示不是OATP-1B1，OATP-1B3，OATP-2B1，
OCT-2，或MRP-2的抑制剂。体外研究还显示nintedanib 对OCT-1，BCRP，
和P-gp 有弱抑制性潜能；这些发现被认为是低临床相关性。Nintedanib
和其代谢物，BIBF 1202和BIBF 1202葡萄糖醛酸结合物，在体外不抑制
或诱导CYP 酶。
其他药物影响Nintedanib 的潜能
Nintedanib 是P-gp，至次要程度，CYP3A4的底物。在一项专门药物-药
物相互作用研究中与P-gp 和CYP3A4抑制剂，酮康唑，共同给药对
nintedanib 暴露基于AUC 增加1.61-倍和基于Cmax 为1.83-倍。在一项用
P-gp 和CYP3A4诱导剂，利福平药物-药物相互作用研究，与利福平共同
给药与单独nintedanib 给药比较，对nintedanib 暴露基于AUC 减低至
50.3%和基于Cmax 减低至60.3%。
根据一项在日本特发性肺纤维化[IPF]患者做多次给药研究，吡非尼酮共
同给药与单独nintedanib 比较对nintedanib 暴露基于AUC 减低至68.3%
和基于Cmax 至59.2%。
Nintedanib 显示一种pH-依赖溶解度图形，在酸性pH<3增加溶解度。但
是，在临床试验中，与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂共同给药没有影响
nintedanib 的暴露(谷浓度)。
在体外研究中，显示nintedanib 不是OATP-1B1，OATP-1B3，OATP-2B1，
OCT-2，MRP-2，或BCRP 的底物。体外研究还显示nintedanib 是OCT-1
底物；这些发现被认为是低临床相关。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在大鼠和小鼠2年口服nintedanib 致癌性研究未揭示致癌性潜能任何证
据。在大鼠和小鼠Nintedanib 剂量分别至10和30 mg/kg/day。这些剂量
是在血浆药物AUC 基础上人小于MRHD 约4倍。
在体外细菌回复突变试验，小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验，和体内大鼠
微核试验，Nintedanib 对遗传毒性为阴性。
在大鼠中，在暴露水平人MRHD(在AUC 基础上口服剂量100 mg/kg/day)
约3倍nintedanib 减低雌性生育力。效应包括再吸收增加和植入后丢失，
和妊娠指数减低。在大鼠和小鼠慢性毒性研究观察到卵巢黄体数和大小
变化。只在暴露约等于MRHD(在AUC 基础上口服剂量20 mg/kg/day)观察
到有再吸收雌性数增加。在大鼠中在暴露水平约MRHD (在AUC 基础上口
服剂量100 mg/kg/day)3 倍，Nintedanib 对雄性生育力没有影响。
14 临床研究
曾在一项2期(研究1)和2项3期(研究2和3)，在1231例有特发性肺纤维化
[IPF]患者中研究OFEV 的临床疗效。这些是随机化，双盲，安慰剂-对照
研究比较用OFEV 150 mg 每天2次与安慰剂治疗共52周。
研究2和3设计相同。研究1是非常相似设计。患者以3:2比值(对研究11:1)
被随机化至或OFEV 150 mg 或安慰剂每天2次共52周。研究1还包括其他
治疗臂(50 mg 每天，50 mg 每天2次，和100 mg 每天2次)没有进一步讨论。
主要终点是用力肺活量(FVC)年下降率。至首次急性IPF 加重时间是在研
究2和3一个关键次要终点和在研究1一个次要终点。在所有研究中FVC 预
测百分率从基线变化和生存是另加次要终点。
患者被要求有特发性肺纤维化[IPF](ATS/ERS/JRS/ALAT 标准)诊断共<5
年。诊断是根据放射学和，如适用，组织病理学确证集中审理。患者被
要求是≥40 岁有预测的用力肺活量[FVC] ≥50%和预测的一氧化碳扩
散容量(DLCO，对血红蛋白校正)30%至79%。患者有相关气道阻塞(即，预
支气管扩张[pre-bronchodilator]FEV1/FVC <0.7)或，研究者的选择，
排除研究期间可能接受肺移植(正在被列入肺移植名单对纳入是可接受
的)。研究排除ALT，AST，或胆红素ULN 的>1.5倍患者，有已知出血风险
或容易出血患者，接受全量抗凝治疗患者，和有近期心肌梗死或卒中病
史患者。如他们在8周内接受其他研究治疗，硫唑嘌呤[azathioprine]，
环磷酰胺[cyclophosphamide]，或环孢霉素A 患者，或2周内n-乙酰半胱
氨酸[n-acetyl cysteine]和泼尼松[prednisone](>15 mg/day 或等同物)
也被排除进入这项试验。患者多数是高加索人(60%)或亚裔(30%)和男性
(79%)。患者有均数年龄67岁和预测的均数FVC 百分率80%。
用力肺活量[FVC]年下降率
根据随机变异系数模型对性别，身高，和年龄校正，FVC(mL)年下降率证
实接受OFEV 患者与接受安慰剂患者比较统计显著减低。在所有3项研究
对FVC 治疗效应一致。对各个研究结果见表2 。
图1显示对研究2两治疗组随时间从基线变化。当观察的均数FVC 从基线
变化对时间作图在贯穿至52周所有时间点两条曲线始终分开。对研究1和
3见到相似图形。
图1研究2中观察的用力肺活量[FVC]随时间从基线均数(标准误SEM)变化
(mL)。
预测的用力肺活量%从基线变化图2 展示研究2在52周时预测的FVC %
从基线变化所有截断值的累积分布。在肺功能中所有类别下降，用OFEV
比用安慰剂患者的比例下降较低。研究3显示相似结果。
图2 预测用力肺活量%[FVC]从基线至52周变化患者的累积分布(研究2)。
* 垂直线表示≥0% 下降或≥10%下降。
至首次急性特发性肺纤维化[IPF]加重时间
急性特发性肺纤维化[IPF]加重被定义为在30天内发生不能解释的变坏
或呼吸困难，在胸部x-线片上新弥漫性肺侵润，和/或新高-分辨计算机
断层[CT]间质异与无气胸或胸腔积液，和排除另外原因。在研究2和3中
裁决急性IPF 加重。在研究1(研究者报告)和3(裁决)，跨越52周首次急
性IPF 加重的风险接受OFEV 患者与安慰剂比较显著减低(危害比[HR]分
别为：0.16，95% CI：0.04，0.71)和(HR:0.20，95% CI：0.07，0.56)。
在研究2中(裁决)，治疗组间无差别(HR：0.55，95% CI：0.20，1.54)。
生存
在研究2和3中作为对支持主要终点(FVC)的探索性分析评价对OFEV 与安
慰剂比较生存。跨越研究时间和可得到的随访阶段评估所有原因死亡率，
不管死亡原因和患者是否继续治疗。所有原因死亡率没有显示统计意义
显著差别(见图3)。
图3研究2 和3研究结束是在生命状态时所有原因死亡率的
Kaplan-Meier 估算值。
16 如何供应/贮存和处置
150 mg：棕色，不透明，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公司标
志l 和"150"。被包装在HDPE 瓶有防儿童密封，可得到如下： 60粒瓶NDC：
0597-0145-60
100 mg：桃色，不透明，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公司标
志l 和"100"。被包装在HDPE 有防儿童密封，可得到如下： 60粒瓶NDC：
0597-0143-60
贮存
贮存杂25°C(77°F);外出允许至15°至30°C(59°至86°F)[见USP 控
制室温]。保护暴露至高湿度和避免过热。如重新包装，使用USP 密封容
器。保存防止儿童得到。
17 患者咨询资料
劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
肝酶和胆红素升高
忠告患者他们需要进行定期肝功能检验。劝告患者肝问题的任何症状
(如，皮肤或眼睛转为黄色，尿呈暗或棕色(茶色)，胃右侧疼痛，出血或
比正常更易瘀伤，嗜睡)立即报告[见警告和注意事项(5.1)]。
胃肠道疾病
告知患者接受OFEV 患者最常报道发生的胃肠道事件是胃肠道疾病例如腹
泻，恶心，和呕吐。忠告患者他们的卫生保健提供者可能建议水化，止
泻药(如，洛哌丁胺)，或镇吐药治疗这些副作用。可能需要暂时减低剂
量或终止。指导患者在腹泻首次征象时或对任何严重或持久腹泻，恶心，
或呕吐时联系卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)和不良反应
(6.1)]。
妊娠
与患者商讨对妊娠计划和预防。忠告育龄女性对胎儿潜在危害和当接受
用OFEV 治疗避免成为妊娠。劝告告育龄女性在治疗期间，和服用末次剂
量OFEV 后至少3个月使用适当避孕，劝告女性患者如妊娠用OFEV 治疗期
间成为妊娠告知医生[见警告和注意事项(5.3)和特殊人群中使用
(8.1)]。
动脉血栓栓塞事件
忠告患者关于急性心肌梗死和其他动脉血栓栓塞事件征象和症状和对这
些情况紧急求医[见警告和注意事项(5.4)]。
出血的风险
曾报道出血事件。劝告患者报告不寻常出血[见警告和注意事项(5.5)]。
胃肠道穿孔
曾报道严重胃肠道穿孔事件。劝告患者报告胃肠道穿孔体征和症状[见警
告和注意事项(5.6)]。
哺乳母亲
劝告患者当服用OFEV 哺乳时终止哺乳或终止OFEV [见特殊人群中使用
(8.3)]。
吸烟者
用OFEV 治疗前鼓励患者停止吸烟和当用OFEV 时避免吸烟[见临床药理学
(12.3)].
给药
指导患者用液体整吞胶囊和由于苦味不要咀嚼或压碎胶囊。劝告患者不
要弥补丢失剂量[见剂量和给药方法(2)]。