母亲腺癌，脑转，骨转，化疗失败，靶向轮换4年记录！易瑞沙，9291，2992，184，阿...

小丁当 · 发表于 2016-6-29 12:48:32

D-二聚体编辑
D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。
英文缩写D-Dimer

正常范围

定性阴性；
定量小于200μg/L。
2检查介绍

血浆D二聚体测定是了解继发性纤维蛋白溶解功能的一个试验。检查原理：抗D-D单克隆抗体包被于胶乳颗粒上，受体血浆中如果存在D-二聚体，将产生抗原-抗体反应，乳胶颗粒发生聚集现象。但是，凡有血块形成的出血，本试验均可呈阳性，故其特异性低，敏感度高。
3临床意义

D二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能。
增高或阳性见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血、肾脏疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等。
只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高。心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、手术、肿瘤、弥漫性血管内凝血、感染及组织坏死等均可导致D-二聚体升高。特别对老年人及住院患者，因患菌血症等病易引起凝血异常而导致D-二聚体升高。
4生理学背景

纤维蛋白溶解系统(fibrinolysis system）是人体最重要的抗凝系统，由4种主要部分组成：纤溶酶原(plasmingen）、纤溶酶原激活剂（plasmingen activator，如t-PA,u-PA）、纤溶酶（plasmin）、纤溶酶抑制物（plasmin activator inhibitor,PAI-1,antiplasmin）。当纤维蛋白凝结块（fibrin clot）形成时，在tPA的存在下，纤溶酶原激活转化为纤溶酶，纤维蛋白溶解过程开始，纤溶酶降解纤维蛋白凝结块形成各种可溶片段，形成纤维蛋白产物（FDP），FDP由下列物质：X-寡聚体（X-oligomer）、D-二聚体（D-Dimer）、中间片段（Intermediate fragments）、片段E(Fragment E）组成。其中，X-寡聚体和D-聚体均含D-二聚体单位。
人体纤溶系统，它对保持血管壁的正常通透性，维持血液的流动状态和组织修复起着重要作用。D-二聚体血浆中水平增高说明存在继发性纤溶过程，而先生成凝血酶，后又有纤溶系统活化；并且也反映在血栓形成的局部纤溶酶活性或浓度超过血浆2‰─抗纤溶酶活性或浓度。溶栓治疗是指用药物来活化纤维蛋白溶解系统。一般为投入一种纤溶酶原活化物如尿液酶、链激酶或组织型纤溶酶原活化物（tpA），使大量纤溶酶生成，从而加速已形成血栓的溶解。FDP或D-二聚体生成，则表明达到溶栓效果。
纤溶蛋白降解产物中，唯D-二聚体交联碎片可反映血栓形成后的溶栓活性。因此，理论上，D-二聚体的定量检测可定量反映药物的溶栓效果、及可用于诊断、筛选新形成的血栓。但是，到目前为止，商品的D-二聚体检测手段都尚存在一定局限性。其中D-二聚体的胶体金免疫过滤检测法，由于其快速测定、灵敏度高、阴性预报值高，重复性良好，临床医师较多采用。
5临床意义及应用
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测定纤溶系统主要因子，对于诊断与治疗纤溶系统疾病（如DIC，各种血栓）及与纤溶系统有关疾病（如肿瘤，妊娠综合症），以及溶栓治疗监测，有着重要的意义。
纤维蛋白降解产物D的水平升高，表明体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。因此，纤维D-二聚体是深静脉血栓（DVT），肺栓塞（PE），弥漫性血管内凝血（DIC）的关键指标。
6临床应用

DVT和PE的排除

1.D-二聚体检测最主要的临床价值是用于排除静脉血栓性疾病（如DVT和PE等）。
目前临床结合验前概率（pretest probability, PTP）同时检测患者D-二聚体浓度，来排除DVT和PE。当PTP评估为低、中风险，D-二聚体检测cutoff值为阴性（<0.5mg/L FEU）,即可排除DVT和PE，无需再做进一步的影像学检查
2.PTP评估为高风险，D-二聚体检测cutoff值为阳性（>0.5mg/L FEU），提示有发展为DVT、PE、DIC等的可能，需做进一步的检查。
3.研究表明，D-二聚体检测结合PTP可使30-35%怀疑有DVT/PE的病人免受进一步检查，从而减少不必要的痛苦和费用。
弥漫性血管内凝血（DIC）的诊断

大量的临床实践证明，作为继发性纤溶亢进的标志性物质，D-二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值。DIC是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性、全身性血栓-出血综合征。其特点是体内凝血和抗凝机制失衡导致弥漫性小血管内血栓形成和继发性纤溶亢进。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，比FDP更灵敏，而且随病程的发展，D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此，D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标。
溶栓治疗的监测

1.D-二聚体可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。
2.在溶栓治疗中，D-二聚体含量变化一般有以下特点：①溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；②溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；③溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。
另外，溶栓治疗结束后，应定期观察一段时间的D-二聚体的变化以防血栓复发。
多种疾病引起D-二聚体升高的动态监测

在心脑血管疾病（如心肌梗塞、心绞痛、高血压、冠心病、脑梗塞、脑出血等），恶性肿瘤，手术或创伤后，妊高症、先兆子痫，严重感染，肝脏疾病，肾脏疾病，口服避孕药，绝经后激素替代治疗等许多疾病的发生和发展过程中，都有可能引起D-二聚体的升高，结合临床表现和其他检查，选择恰当时机动态监测D-二聚体的变化，可为临床预防血栓形成，病情转归评估等提供有价值的信息。
D-二聚体测定较FDP测定的优点

D-二聚体可作为溶栓效果的定量监测指标，而FDP（纤溶蛋白/原降解产物）可来自纤维蛋白原，且在原发性纤溶中也升高。因此后者不能作为溶栓效果的定量指标。但是，金乳胶显色的D-二聚体免疫过滤法由于对各种复合有D-二聚体的片断，如来自纤溶蛋白的 X 碎片复合D-二聚体均敏感，因此使试验的特异性降低。该测定法在定量检测中的实际临床意义尚有待更多临床实践资料的证明。
D-二聚体或FDP测定都可作为纤溶活性增强的某些疾病的辅助诊断，例如DVT、DIC、肾功能衰竭及溶栓疗效判断。理论上，DIC时纤溶形成的小碎片对FDP检测法不敏感，而D-二聚体试验较之敏感。因此某一具体测定方法在疾病诊断中的敏感性尚有待临床资料的结论。
D-二聚体可采用血凝标本（血浆），而FDP是能采用血清标本。后者受血清制备是否完全的影响。
FDP乳胶颗粒法3分钟完成试验，D-二聚体胶体金免疫过滤法2分钟完成试验。前者为半定量测定，后者若采用读数仪可与ELISA法比美。
7检测技术的发展简史

1.1972年，Gaffney首先提出 D-Dimer检测，可作为监测凝血性疾病的“有用的工具”。
2.1983年，Rylatt等报道了用单克隆抗体检测D-Dimer（乳胶凝集法）。当时被誉为“金标准”。
3.90年代，ELISA分析法、乳胶增强型免疫分析法等陆续出现。
4.90年代末到本世纪初，免疫比浊法在凝血仪上实现了自动化检测（D-dimer Plus）。
8测定方法

乳胶凝集法

原理：被检血浆中D-二聚体与包被在乳胶颗粒上的单抗相作用，产生絮状沉淀反应。
优点：快速
缺点：定性实验；半定量测定须多次倍比稀释测定费试剂，且结果重复性差。
酶联免疫吸附法（ELISA)

原理：采用2 个针对D-二聚体的单抗建立的抗原为中心，两种抗体夹心法，并加入辣根过氧化酶的底物以作显色反应。
缺点：
1) 抗体与纤维蛋白（原）的D片断有部分反应。一般情况下D片断吸有一个抗体结合部位，因此不再与带显色物的抗体结合，但有时挂钩现象干涉实验结果。
2) 操作步骤复杂、费时，抗原抗体反应受温度时间影响。
3）每次实验需带标准曲线，因此需留一批标本同时测定，不适用于临床病人及时诊断及治疗的需要。
NycoCard D-二聚体测定

原理：免疫过滤胶体金显色反应法采用同种抗体夹心，即以包被的抗体捕获血浆中抗原（D-二聚体），加入偶联有胶体金的同种抗体显色。因此也是以抗原为中心，抗体为三明治两侧，但为同种抗体。因抗体特异性高，可与含D-二聚体的多种片断结合使试验灵敏度增高。虽偶可与D片断结合,但不发生挂钩现象。
优点：快速（2min），定量检测，灵敏度高，无挂钩，高温不溶
缺点：特异性不强，受脂质颗粒干扰，肉眼比色，不可信影响，但阅读仪结果与ELISA结果可媲美。
D-二聚体在深静脉血栓中的诊断价值，其实D-二聚体不仅在深静脉血栓形成中具有很大价值，在其他疾病中也有着非常重要的意义，当然，对这意义的理解是和对D-二聚体的了解分不开的。
D-二聚体的形成和检测方法

在凝血过程中，凝血酶使纤维蛋白原水解，释放出纤维蛋白FPA和FPB，然后形成纤维蛋自单体（SFM），SFMY链之间形成ε（—γ谷氨酰胺）—赖氨酸交联，然后形成纤维蛋白。这种γ链之间的共价交联是形成DD的结构基础。交联纤维蛋白在溶解过程中，释放出X’、Y’、D’、E’等碎片，并形成DD、DD/E、YD/YD、YY/DD等复合物。这些碎片进一步降解为最小的片段DD和DD/E复合物，DD分子量约62000D，在体内半衰期>3h，主要经肾脏排泄（1，2）。因此可以作为铰链的纤维蛋白溶解的一个标志，而单链的D可以来源于纤维蛋白原和没有铰链的纤维蛋白。目前有许多单克隆抗体能够区分D—二聚体和单体的D，可以在纤维蛋白原存在的情况下，监测纤维蛋白降解产物。这些抗D—二聚体的抗体不仅可以检测游离的D—二聚体，而且可以检测大的纤维蛋白复合物中聚合的D域，包扩在凝血过程早期形成的铰链的纤维蛋白复合体。对D—二聚体抗原的测定因此可以早期发现血管内凝血。很多的试验说明低水平的D—二聚体可以排除静脉血栓形成或者肺动脉栓塞。升高的D—二聚体可能是静脉血栓性疾病，也有可能是其他一些原因，造成血管内外的纤维蛋白的形成。
目前，应用较多的检测主要有：酶联免疫吸附试验(ELISA）、乳胶颗粒凝集试验（LATEX）、免疫过滤胶体金染色法、双抗体RBC凝集法和放免法。临床最常用是：ELISA、LATEX和免疫过滤胶体金染色法，其中LATEX法测定速度快，但敏感度不如ELISA法；ELISA法敏感度高，但检测时耗时较长（3，4）。由于不同的检测方法其灵敏度不同，其正常参考值随检测方法的不同而不同，且随年龄的增长而有所增高⑵。
9应用价值

自从1971年Wilson⑸等首先应用纤维蛋白降解产物用于诊断肺动脉栓塞（Pulmonary artery embolization PE）。D-二聚体的检测在诊断肺动脉栓塞方面发挥了巨大的作用，随着研究的开展和深入，临床工作者对D-二聚体在肺动脉栓塞中的意义认识日益深刻。
用一些敏感性高的检测方法，阴性的D-二聚体值对于肺动脉栓塞具有理想的阴性预告作用，其值为0.99⑹。阴性的结果可以基本排除肺动脉栓塞，从而可以减少有创的检查，如通气灌注扫描和肺动脉造影；避免盲目的抗凝治疗。但是临床医生必须清楚的它的局限性和应用的指证⑺。抗凝治疗后，D-二聚体的值会发生改变，因而影响D－二聚体作为诊断指标的准确性，Outuraud F等认为24小时抗凝治疗后D-二聚体值平均下降25%，这25%的下降导致诊断的敏感性从95.6%下降到89.4%⑻。最新的一项研究结果表明，D-二聚体在诊断PE中的价值于血栓所在位置关系密切，在D-二聚体的诊断值在厂家推荐值0.5ug/mL的情况下，总的敏感性为81%，特异性为63%。D-二聚体的浓度和血栓的位置有关，在肺动脉干主要分支的浓度较高，而在次要分支的浓度较低。在大分支的敏感性为93%，小分支的敏感性为50%。虽然D-二聚体对于小分支血栓的诊断意义不够明显，然而其他检查对于小的血栓同样不明确，如肺动脉造影等⑼。对于这些小的血栓，只要D-二聚体是阴性的，在患者心肺储备功能比较好的情况下，可以不采取抗凝治疗。临床随访的结果表明这样做是安全的。Perrier和他同事在最近的一项研究中，对怀疑有PE和DVT的病人采取无创的诊断策略。在他们的实验中，159名怀疑有PE而D-二聚体结果正常的病人没有采取任何治疗措施，对这些病人为期三个月的随访没有出现血栓或者栓塞⑽；Hull和他的同事，627名怀疑DVT的而D-二聚体是阴性的患者，不采取任何抗凝治疗，并对这些患者进行了为期六个月的随访，结果表明，这些患者只有12人（1.9%）发生了血栓和栓塞⑾。
2.2 D-二聚体和深静脉血栓中的应用

D-二聚体在深静脉血栓（Deep venous thrombosis DVT）中总的诊断价值和在PE中的诊断价值类似：阴性的D-二聚体可以基本排除DVT形成的可能。阳性的结果意义不大，特异性不够强，很多疾病可以引起D-二聚体的升高。D-二聚体在DVT诊断中的敏感性为95%，特异性为40%，阳性预测值为48%，阴性预测值为95%⑿。Jack Hirsh等认为，阴性的D-dimer可以排除深静脉血栓的可能性。联合应用静脉超声检查安全有效，能够大大减少有创的顺行静脉造影检查（曾被认为诊断深静脉血栓的金标准）（13,14）；Bounameaux H⒂等的研究证实单一的D-二聚体检查就可以排除门诊1/3怀疑为DVT病人，从而大大节约医疗费用和时间。
2.3 D－二聚体和恶性肿瘤的关系

大量的文献表明，肿瘤可以引起患者D-二聚体浓度升高，并且可以作为分期、预后等判断标准。Masatoshi Oya等在一项研究中发现，结直肠癌患者的D-二聚体比良性疾病患者的明显要高，术前的D-二聚体与肿瘤的病理结果和分期正相关。术前D-二聚体水平高的患者的术后生存期明显要比低的患者短⒃。孔荣⒄等对128例恶性肿瘤患者进行D-二聚体测定。结果发现：急性白血病组、恶性淋巴瘤组、实体瘤组初发组分别较对照组明显增高．有明显差异（P<0.05），缓解期明显低于初发期（P<0.05）；恶性淋巴瘤组随分期不同D-二聚体水平不同，实体瘤转移组明显高于未转移组，相比差异有显著性（P<0.01）。Osamu Taguchi等⒅将全部肺癌的病人按照所有患者D-二聚体的中间值150mg/ul分成两组，高D-二聚体组的生存率比低D-二聚体组低，并且这种预测因素排除了肿瘤分期、组织类型、肿瘤大小对生存期的影响⒆。推测肿瘤患者中高凝血状态是和组织因子依赖的外原性途径和非组织因子相关的肿瘤促凝作用有关。外原性途径被认为是由宿主的单核细胞或者血管内皮细胞激活的（19,20）。非组织因子相关的肿瘤促凝作用被认为是直接激活因子X⒆。尿激酶（Urokinase plasminogen acticator）激活纤溶是肿瘤的另一个特征（21），肿瘤间质细胞分泌的u-PA由肿瘤细胞表面的u-PA受体结合，不仅激活纤溶酶原，造成纤维蛋白降解；而且激活蛋白水解酶，引起肿瘤宿主界面的基质分解，造成肿瘤的转移和侵袭（22）。
2.4 D-二聚体和心梗的关系

国内于军(23）等在一项临床研究中发现 D－二聚体含量在急性心梗（Acute myocardia infarction AMI）患者中较正常组明显升高（P<0.01）。使用尿激溶栓后。心梗组48h后D一二聚体含量均较前下降。Ridker PM(24）等人的一项研究发现：D-二聚体和缺血性心肌病密切相关，后者的发生率随着D-二聚体浓度的升高而增加（P<0.01）。升高的D-二聚体预示着未来有较高的心梗的风险，但不是一个独立的的预测因子（25，26）。
2.5 D-二聚体和脑梗的关系

Berge E等（27）在一项研究中发现：凝血的激活时脑梗中的一个独立因素，D-二聚体的水平和脑梗的程度线性相关，不管是在入院时还是在出院后，都可以用来判断脑梗患者的预后。Fattori B 等发现在单侧的前庭瘫痪中D-二聚体也升高（28）。国内刘强等的研究发现，血浆D—二聚体水平高的患者，再次发作脑梗的几率也相对较高（29）。
2.6 D—二聚体和肝脏疾病中检测的关系

在肝脏疾病中，血浆D—二聚体的含量明显增高，且与肝病的严重程度呈正相关（30)Wilder等测定59例急性和慢性肝病思者血浆D—二聚体，其中48例有不同程度的升高（31)
。Kruskal等对各种肝病患者进行D二聚体测定，发现肝硬化（12l一640mg/L）的患者（32）疾病中。晋光荣(33）等发现各型肝炎患者D二聚体水平明显高于对照组并且具有显著性差异（P<0．01），患者D二聚体的水平依次为重型肝炎组>；肝硬化组>；慢性肝炎组中，重度组>；急肝组>；慢性肝炎组，这可能与抗凝系统受损有关，抗纤溶酶及AT—Ⅲ等由肝脏合成，肝病时其合成减少，造成纤溶亢进，在纤溶酶激活下纤维蛋白和纤维蛋白原降解，其降解产物D—二聚体等明显升高，因此D—二聚体的浓度可以作为一个判断肝脏受损程度的标志。
2.7 D—二聚体在其他一些疾病中的意义

很多疾病，造成体内凝血系统和或纤溶系统的激活，从而造成D—二聚体水平的升高，而且这种激活和疾病的病期、严重程度和治疗情况密切相关，因而在这些疾病中检测D—二聚体的水平，可以作为疾病分期、判断预后和指导治疗的一项评判标志。
2.7.1 D和胸主夹层的关系

Thomas Weber在对有急性胸痛的病人作了一个前瞻性的研究，所有确诊为胸主夹层的病人D都明显升高，升高的程度和发病到实验室检查的时间与夹层的大小相关，但和病人的预后没有关系（34，35）。
2.7.2 D和系统性红斑狼疮的关系

国内王福党等的研究发现活动期SLE患者血浆D—二聚体明显高于稳定期及健康对照组，稳定期明D—二聚体显下降，活动期患者随着病情的好转和稳定，其血浆D—二聚体水平逐渐呈下降趋势。可能与活动期患者处于高凝状态和纤溶活化因而造成D—二聚体水平升高。提示D可以判断SLE疾病活动性和临床疗效的指标（36）。
2.7.3 D和肾病中检测的关系

国内诸葛洪(37）等在对47例儿童肾脏病患者及15例正常健康儿进行血浆D—二聚体和血FDP测定并对15例肾病患儿在应用抗凝治疗前后作动态检测。结果不同肾病患儿血D—二聚体值均高于正常几组，其中以肾病组升高更为显著（P<0．01）；15例肾病患儿动态检测结果表明经过抗凝治疗后血D一二聚体值下降并接近正常。结果提示：在无临床栓塞表现的儿童肾脏病测定D—二聚体可间接预测高凝状态存在，并可作抗凝药物治疗的依据和预后估计。D—二聚体结果提示三组病儿的D—二聚体值均高于健康儿组（P<0．05）。
2.7.4 D和新生儿窒息检测的关系

国内张海英(38）等在一项研究中发现窒息组脐血D—二聚体值明显高于正常对照组 (P<0．01）。而重度窒息组脐血D—二聚体值较轻度窒息组升高更为显著（P<0．01）。
2.7.5 D—二聚体和肺动脉高压的关系

D—二聚体检测对于评估原发性肺动脉高压病人有一定作用，有助于确定重症高危患者：Shitrit等（39）报告血浆D－二聚体水平与纽约心脏病学会心功能分级（P=0．01）及肺动脉压（P=0．03）呈正相关，与动脉血氧饱和度（P=0．03）及6分钟行走距离（P=0．04）呈负相关。1年生存率也与血浆D－二聚体水平呈负相关（P=0．004），血浆二聚体水平较高者预后较差。血浆D－二聚体水平与性别、年龄、肺一氧化碳弥散量及心脏指数无相关性。
2.7.6 D-二聚体和DIC的关系

大量的临床实践证明，作为继发性纤溶亢进的标志性物质，D-二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值。DIC是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性、全身性血栓-出血综合征。其特点是体内凝血和抗凝机制失衡导致弥漫性小血管内血栓形成和继发性纤溶亢进。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，而且随病程的发展，D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此，D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标。另外，D-二聚体与FDP同时测定，可大大提高其诊断效率。
2.7.7 D-二聚体和溶栓治疗的检测

D-二聚体可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。在溶栓治疗中，D-二聚体含量变化一般有以下特点：①溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；②溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；③溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。恢复正常的D-二聚体是停止溶栓的指征。需要注意的是，不同疾病的溶栓治疗，D-二聚体峰值变化的时间有所不同。在急性心梗、脑梗溶栓后1～6h D-二聚体达到峰值，24h降至溶栓治疗前水平；而在DVT溶栓治疗时，D-二聚体峰值常出现在24h或以后。对于慢性期DVT患者，溶栓前D-二聚体含量高于正常，而溶栓后D-二聚体含量不升高，或迅速下降至正常范围，说明此时仅有少量新鲜血栓形成，大部分为机化的陈旧血栓，溶栓常不能收到满意效果。另外，溶栓治疗结束后，应定期观察一段时间的D-二聚体的变化以防血栓复发。[1]
10D和抗体的关系

1983年，E1ms等人首先报道了用D—二聚体抗原制备的抗D—二聚体的单克隆抗体。目前国际上较为流行的抗D—二聚体的单抗有：D－DlC3/108，D—D3B6/22，D—D13及MA—15C5等。这些抗体不仅可以与血中存在的D—二聚体〔血栓降解物）特异性结合，也可与血栓中的交联纤维蛋白（含有D—二聚体）结合。D—二聚体单抗的成功制备和应用为血栓性疾病的诊断与治疗开辟了全新的领域（37）。
3.1抗D—二聚体单抗的应用

1 血栓导向溶栓剂近年来，应用单克隆抗体和蛋白质连接技术，科学工作者制出了血栓导向溶栓剂。其基本原理是利用抗原〔D—二聚体〕和抗体〔抗D—二聚体单抗）之间的亲和力，将抗血栓特异性成分的单抗与溶栓药物相连接，形成抗体－溶栓剂复合体（38）。
其中的单抗如同导弹一样，可携带溶栓剂特异地与血栓结合，使得血栓部位的溶栓剂高度聚集，从而增强对血栓的溶解作用。同时也避免了由于广泛的纤维蛋白原降解所致地出血，克服了第1代和第2代溶栓药缺乏纤维蛋白特异性和体内半衰期短等弊端。当前这种导向溶栓剂正作为纤维蛋白镕酶原激活剂的第3代产品而引起人们的重视（39）。Dewerchin等人的研究结果表明，单链尿激酶〔scu—PA）与MA—15C5复合物其溶解免颈静脉血栓的效果是scu—PA的ll倍（40）。
3.2血栓导向示踪剂

诊断体内血栓的方法有多种，但存在着特异性不强、敏感性不高等问题，能够定位的诊断大多数是有创的。因此学者们利用D—二聚体只存在于交联纤维蛋白及其分解产物中、而不见于非交联纤维蛋白和纤维蛋白原中的原理，将抗D—二聚体单抗标记放射性核素，在抗体与抗原特异性结合过程中，可将放射性核素携带到血栓局部，再用放射性核素检测仪监测体内放射性核素的分布，从而达到利用导向示踪剂定位诊断血栓的目的。Bautovich等人用标记抗D—二聚体单抗〔DD-3B6/22），然后将锝－99—DD—3B6/22注入临床已诊断为下肢深静脉血栓（DCT）的20例患者血管内，之后在不同时间检查病人体内放射性免疫复合物的分布。结果在注射后2、6h组，18个病人在下肢血栓形成部位均有明显放射免疫复合物显示，其中1个病人经胸部扫描被证实合并有肺栓塞〔PE）。20个病人中有19人在此项检测前已接受了肝素治疗。放射免疫复合物剂量末引起病人任何不良反应。作者认为这种血栓导向示踪剂可作为无创性诊断DvT和PE的1种方法，并不受肝素治疗的影响（41）。Ciavolella等人后来的实验进一步证实，锝－99标记的抗D—dimer单抗，对静脉血管诊断敏感性和特异性强，而且能够定位诊断（42）。
溶拴疗效监测和评价

国外已将D—二聚体检测应用于溶栓的监测和评价，即在使用溶栓药物后，通过ELISA等方法检测血中D—二聚体的含量。随着血栓的溶解，D—二聚体水平明显升高，如溶栓药已达到疗效，则D—二聚体迅速升高后很快下降，如D—二聚体含量升高后维持在一定高水平或无明显升高，则提示溶栓药物用量不足。目前国内在此方面亦有不少研究。余静等（43）人报道了3l例冠心病患者，其血浆D—二聚体含量均高于正常人，用尿激酶后，D—二聚体含量再度升高后下降。叶晓青等人以血中D—二聚体含量动态变化为指标，观察了体外循环时抗纤溶药疗效，并以此来指导给药浓度（44)。马万相等通过AMI溶栓再通组与未通组、未溶栓组的比较，发现再通组中D—二聚体浓度在溶栓开始后即迅速增加，但可在短时间内降低。未通组与未溶组D—二聚体变化不大（45）。
D-二聚体在阴性时可以基本排除DVT形成的可能。阳性的结果意义不大，特异性不够强，并不能确诊DVT，只是DVT发病过程中可能的表现指标，其临床意义是检测阴形时可排除DVT，阳性时并不能确诊该病。从它的临床意义来看，D-二聚体这一指标在DVT发病中意义不大，它不象AFP在原发性肝细胞癌中这么强有力的超强表达，具有诊断意义，而且，DVT诊断通过病史、临床表现及彩超等检查可以确诊。从这一角度来看，D-二聚体甚至在DVT诊断过程中可以忽略，并非必检指标。
11临床应用的局限性

临床实践

临床实践发现，既往血栓患者的D-二聚体水平低于新近发生血栓的患者水平，小血栓的D-二聚体水平低于大血栓。因此，有一些时间较长的小血栓会出现亚临床表现或阴性的D-D结果。D-二聚体监测对远端血栓的敏感性低。高滴度的类风湿因子、雌激素治疗、卵巢癌肿瘤标志物CA125等可引起D-二聚体水平假性升高。由于D-二聚体检测的特异性较低（即针对某一疾病的诊断特异性），故在大多数情况下，只能作为辅助诊断或筛查项目。近年来对于D-二聚体阳性结果与临床转归及预后价值的研究多为回顾性分析，样本量较小，定量分析少，尚不具备普遍意义。虽然目前国内D-二聚体的检测呈现迅速增长的势头，与方法学、质量控制、标准化以及临床应用相关的问题还很多，需要我们去深入研究。[1]
总结

然而，D-二聚体却对治疗有指导作用，就本人对D-二聚体阳性的，已确诊DVT的治疗过程中，有一个体会，即D-二聚体阳性的DVT病人，对抗凝及溶栓敏感，近期疗效好，但DVT容易复发，而D-二聚体阴性的DVT病人，对抗凝及溶栓一般敏感，但DVT治愈后复发率低，因此，从这一角度来说，如果有条件的话，DVT确诊后检验一下这一指标可以指导治疗，判断预后。

小丁当 · 发表于 2016-6-29 16:38:48

关于280的简介

INC280是Incyte公司研发的单靶点cMet抑制剂，专利卖给了诺华公司。INC280推荐初始联用剂量：250mg*2（1天二次，一次250mg），先服用7天，如果副作用不大，再加量到300mg*2。
胃溶胶囊，空腹服用。与其它药物错开2小时以上。

INC280的半衰期是6.8小时，Cmax和AUC值与剂量成比例，服用10，20， 50和70毫克/天的剂量，在第15天时，对血液里磷酸化的c-Met水平抑制率分别为41.3％， 45.7 ％，67.5 ％和69％。INC280剂量为70毫克/天（1天一次）时，平均血药浓度超过IC90长达17小时。
主要的副作用：1-2级的轻度震颤，乏力，恶心，腹泻，消化不良，头痛，和兴奋，肝功能影响（谷草转氨酶和胆红素升高）；听力影响（400mg*2剂量组，可逆）。

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研究INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性：一项单臂ⅠB/Ⅱ期研究（NCT01610336）（摘要号8017） INC280是一种高度选择性口服的MET抑制剂，临床前数据显示INC280联合EGFR-TKI对EGFR突变或MET活化的NSCLC有疗效。MET阳性定义为扩增[荧光原位杂交（FISH）方法检测≥5个拷贝数]或过表达[≥50%的肿瘤细胞MET免疫组化（IHC）2～3+]。 ⅠB期研究的主要目的是确定INC280联合吉非替尼的最大耐受剂量（MTD）或推荐的Ⅱ期研究剂量（RP2D），次要目的包括安全性、疗效、药代动力学和药效学。直至2013年12月2日，41例患者入组本研究ⅠB部分，2例患者出现剂量限制性毒性（DLT）：头晕（800mg1次/天）和气促（600mg2次/天）。最常见的药物相关性不良事件包括：恶心（27%），呕吐、腹泻和皮疹（共22%）。最常见药物相关性3～4度不良事件为：脂肪酶升高（7%），淀粉酶升高（5%）。1例死亡病例不排除与INC280相关。INC280暴露量随剂量而增加（100～800mg1次/天和200～400mg2次/天）。药代动力学（PK）初步数据显示INC280与吉非替尼无相互作用。可评价患者中有效率为15%（6/41），5例确认部分缓解（PR），1例PR尚未确认，在400mg2次/天剂量组时有效率达43%（3/7）。5/6有疗效者入组本研究前最后一次治疗为EGFR-TKI。所有有效者的MET均为高活化状态。 KRAS突变状态也会致TKI类药物耐药，在研新药RAS抑制剂安卓健针对无药可医的KRAS突变肿瘤表现出了良好的安全性及初步的有效性，患者不良反应小，正常人服用后皆未对生化值产生影响，说明其可以很好地保证患者后期治疗的生活质量。目前正于FDA进行二期临床试验。研究者认为，口服INC280联合吉非替尼耐受性良好，RP2D尚未确定，初步疗效支持进一步研究INC280联合吉非替尼治疗克服MET阳性患者的EGFR-TKI耐药性。点评：据该研究全球主要研究者（PI）――广东省医学科学院、广东省人民医院、广东省肺癌研究所的吴一龙教授介绍，早在2010年初，研究者们就大胆地设计了INC280联合吉非替尼克服EGFR突变NSCLC患者EGFR-TKI治疗后c-MET扩增或过表达所致耐药性的试验方案。现在IB期试验在400mg2次/天剂量组时有效率就高达43%（3/7），显示了当年研究者们的前瞻性决策，也展示了INC280与EGFR-TKI联合方案可喜的深入研究价值和潜在的临床应用前景

小丁当 · 发表于 2016-6-29 19:35:40

2016年6月29日

妈妈今天状态很好，早餐后1小时吃易瑞沙，午餐后一小时，9291，计量60毫克

下午爸爸陪妈妈去了一趟娘娘家，她家在造房子，好久没有出远门了，回来还是艾灸，妈妈很喜欢艾灸，很舒服！

昨天睡眠不错，晚上10点还是吃夜宵，胃口很好，希望易瑞沙，和9291保持药效，加油妈妈！

小丁当 · 发表于 2016-6-30 17:49:52

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... e=0#wechat_redirect

小丁当 · 发表于 2016-6-30 20:59:11

2016年6月30日

今天是小宝读书的最后一天，明天开始放假了，明天开始他可以陪奶奶了！

早餐后1小时易瑞沙，善纯，午餐辅酶，后小时9291计量60毫克，最近胃口很好，吃的挺多的，下午老两口出去逛了一圈，回来艾灸！

妈妈从不喜欢到喜欢，爸爸也付出了很大的努力，父亲是我的榜样，妈妈昨晚10点还是把爸爸准备的夜宵统统吃完了，最近吃9291后状态挺好的，我也可以放松一下了，妈妈加油！

小丁当 · 发表于 2016-6-30 23:12:09

1、癌胚抗原(CEA)　　  　　CEA是一个结肠癌标志物。
　　CEA又不同程度的出现在其他很多肿瘤中，如结肠外的其他消化道癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和甲状腺癌，其中腺癌的CEA常高于其他上皮癌。
它在监测治疗和预后中更有意义，术后CEA仍居高不下者预示着复发的可能。　　  　　CEA水平受吸烟习惯的影响，健康吸烟者参考值范围上限为7至10ng/ml。
　　20-50%良性疾患者CEA适量升高。尤其在肠、胰腺、肝和肺良性疾患中，但CEA水平仍保持在病理范围的低值部分，很少超过10ng/ml。
　　2、甲胎蛋白(AFP)　　  　　AFP诊断原发性肝细胞癌及监测治疗效果。
　　AFP也用于诊断生殖细胞肿瘤(非精原细胞瘤的睾丸肿瘤)。
　　约9%的恶性肿瘤和肝转移患者可见血清AFP升高，这些患者AFP值很少超过100ng/ml，极少超过500ng/ml，但其CEA水平有大幅度升高，因此，同时检测AFP和CEA可以鉴别诊断原发性肝癌和肝转移人群。
　　AFP水平升高也见于肝脏良性疾患，大部分是间歇性升高且在病理范围的低值部分(极少超过500ng/ml)。这些AFP阳性患者更易发生肝细胞癌。
　　3、糖类抗原19-9(CA19-9)　　  　　CA19-9诊断胰腺癌的敏感性达82%，浓度和肿瘤体积之间无相关性。几乎所有CA19-9水平超过10,000U/ml的患者都存在远处转移。
　　CA19-9在肝胆管癌中敏感性可达50-75%。
　　CA19-9多种腺癌中升高，如胃癌、结直肠癌、肺癌。
　　CA19-9的升高也可见于胃肠道及肝胆胰的各种良性及感染性疾病(大部分在100U/ml)，往往呈“一过性”增高。若CA19-9水平持续升高，特别提示胰腺恶性疾病。
　　4、糖类抗原72-4(CA72-4)　　  　　CA72-4是监测胃癌进程和治疗效果的一个有用的肿瘤标志。
　　CA72-4在粘液性卵巢癌也有特殊价值。
　　CA72-4在良性和感染疾病中很少升高。
　　5、糖类抗原242(CA242)　　  　　在胰腺癌或结直肠癌时，血清CA242表达升高。
　　在胃癌有一定表达。
　　在良性胃肠疾患，如胰腺炎、肝炎及肝硬化患者中，CA242水平升高有限。
　　6、糖类抗原15-3(CA15-3)  　　CA15-3对于乳腺癌高度敏感。CA15-3也是监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标，当CA15-3浓度大于100KU/L时，可认为有转移性病变，其含量的变化与治疗结果密切相关。
　　也可见于其他多种腺癌内，肺腺癌、卵巢癌、胰腺癌。
　　妊娠前3个月的孕妇可见中等程度升高。
　　7、糖类抗原125(CA125)　　  　　CA125存在于浆液性卵巢癌细胞和浆液性腺癌的组织中，但不存在于粘液性卵巢癌中。
　　很多输卵管、子宫内膜及宫颈内膜腺癌患者血清CA125亦有所升高。
      CA125在消化道肿瘤、支气管癌和乳腺癌也可见CA125升高。  　　是监测浆液性卵巢癌病程及治疗效果的重要的肿瘤标志。血清CA125水平与肿瘤体积有直接关系。卵巢癌转移患者CA125升高更明显。经治疗后CA125含量可明显下降，若不能恢复至正常范围，应考虑有残存肿瘤的可能。
      妇科良性肿瘤及附件炎中可见CA125升高，在妊娠前3个月的孕妇和多种自身免疫性疾病、肝炎、慢性胰腺炎及肝硬化患者中可见轻度升高。　　  　　
8、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)　　
　　鳞状细胞癌的标志，特异性高敏感性低。
　　SCC常用于监测肺、宫颈、头颈上皮细胞癌的进展。
　　其他鳞状细胞癌如皮肤癌、食管癌、膀胱癌、阴茎和肛门癌都会引起SCCA水平的升高。
　　由于唾液、汗液和呼吸分泌物中存在大量SCCA，因此血样应避免暴露于皮肤和唾液。
　　9、神经元特异性烯醇化酶(NSE)　　  　　NSE对小细胞肺癌的敏感度及特异度均高。
　　NSE对神经母细胞瘤的敏感性可达85%。
　　在肺良性疾患中，NSE可达到20ng/ml，恶性肿瘤多在25ng/ml以上。
　　NSE也存在于红细胞、浆细胞和血小板中，若溶血发生或离心时间延长，可导致NSE值的升高。
　　10、铁蛋白(Ferr)　　  　　一种铁结合蛋白，血清水平直接与体内总铁储量有关。
　　肝癌患者体内存在酸性肿瘤分化铁蛋白，因此血清中升高。
　　病理状态下释放到血液，在多种恶性疾患中升高，包括淋巴瘤、白血病、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌及肺癌等。
　　11、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)　　  　　CYFRA21-1对于非小细胞肺癌是一个有用的肿瘤标志，尤其是肺鳞状细胞癌。
      CYFRA21-1可用于膀胱癌的肌肉侵润的监测。
　　12、人绒毛膜促性腺激素(HCG)　　
　　单纯精原细胞瘤14%的病例HCG阳性，AFP阴性。
　　睾丸癌中70%-75%的非精原细胞瘤HCG水平升高。
　　绒毛膜癌HCG通常阳性，同时AFP阴性。
　　内胚窦瘤通常是同时HCG阴性，AFP阳性。
　　此外部分胆囊癌、妇科肿瘤(卵巢、宫颈、子宫内膜及外阴肿瘤)患者HGC水平升高。
　　可用于诊断和监测妊娠。
　　13、前列腺特异抗原(PSA)　　  　　PSA可监测前列腺癌的病程进展和疗效并可监测前列腺肥大患者，尽可能早地发现前列腺癌。
　　90%患者术后的血清PSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清PSA值升高，提示有残存肿瘤；放疗后疗效显著者，50%以上患者在2个月内血清PSA降至正常。
　　在前列腺肥大患者以及前列腺的炎症情况下，有时血清PSA水平会明显升高。
　　肛门指诊、膀胱镜检查、结肠镜检查、经尿道活检、激光、测力法以及尿潴留，均可导致轻度或较高水平的、以及相对长时间的PSA升高，血清PSA检测应在这些检查之前或之后一周进行。
　　PSA可受抗雄激素治疗抑制。
　　14、组织多肽特异性抗原(TPSA)  　　80-100%的肿瘤(如乳腺癌、支气管癌、宫颈癌或膀胱癌等)患者血清TPSA水平与肿瘤进展密切相关。
　　TPSA在支气管癌(不考虑组织学类型)敏感性为51%。
　　在膀胱癌，尤其是肌层侵润型，也显示出良好的敏感性。
　　15、胃蛋白酶原I和II(PGI和PGII)　　  　　胃蛋白酶原(PG)为胃蛋白酶的前体，反映主细胞的数量，分为PGI和PGII两种。当胃粘膜发生病变时，PG分泌细胞受累，血清中PG的含量也随之发生改变。
　　当胃酸分泌增多时PGI升高，胃酸分泌减少或胃粘膜腺体萎缩时PGI降低，因此PGI被称为检测胃泌酸细胞功能的指针。
　　PGII与胃底粘膜病变的相关性较大，其升高与胃底腺管萎缩、腺上皮化生或假幽门腺化生、异型增生有关。
　　当肠上皮化生、不典型增生和胃癌时，PGI分泌会减少,  PGI/PGII比值也会减低，血清PGI、II水平是早期诊断胃癌的一个有效的标志物。
　　16、附睾蛋白4(HE4)　　  　　用于早期诊断卵巢癌联合检测。HE4和CA125的联合检测敏感性76.4%，特异性为95%，高于单用任一标志物。
　　17、胃泌素释放肽前体(ProGRP)　　  　　是诊断小细胞肺癌(SCLC)的最新肿瘤标志。