【ASCO之海内外专家新视点】Mark G Kris & 李峻岭教授

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Mark G Kris：大家好，我是Mark G. Kris 我是肿瘤科医生，我在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心工作。

李峻岭教授：您能分享下您对本届2014年ASCO会议关于肺癌研究趋势的看法吗？

Mark G Kris：我想肺癌研究最大的趋势是逐渐认识到肺癌不是一种单一疾病，而是一类疾病，当我们越来越理解多种驱动基因影响到细胞，并使之成为肿瘤，使之发展，进而扩散，理解这些，并能根据这些驱动基因区分不同的病人，我们将会有重大的创新。

大家今年再次看到，发现了T790M突变是EGFR-TKI耐药的原因之一，针对这个靶点的药物非常有效。还有我们今天看到的三个大会发言中，下一代针对ALK融合基因的靶向药物，如已在美国获得批准的Ceritinib，其他的如Alectinib正在临床试验中。

在其他肿瘤药物方面，如用Crizotinib治疗有met基因扩增的病人，因此，找到特异性病人人群并给予他们相对的靶向治疗，这就是一直不变的主题。

另外一个值得称道的主题就是针对免疫系统的治疗，我们知道，肿瘤能逃避宿主免疫并能避免被免疫系统清除，现在我们能用针对PDL-1/PD-1和CTLA-4的治疗策略，从而使得肿瘤细胞脱去防护外衣，让肿瘤细胞清除它们，这些研究结果令人振奋，且这些获益是值得称道的，它们是化疗和靶向治疗的有效补充

李峻岭教授：是的，本次会议有几篇对非小细胞肺癌c-MET扩增的报道，不知您对此有何感想？

Mark G Kris：虽然那些临床研究结果以摘要的形式展出，我们仍会以开放性思维予以学习。他们发现如果有MET扩增，那么用Crizotinib治疗将获益，那些病人将获得长期持续疗效，据此产生了另外一种我们能检测的驱动分子，并且能在世界范围内获得Crizotinib的治疗，我们又多了一个治疗靶点。

李峻岭教授：也就是说如果患者有c-MET扩增,就能像有ALK融合基因一样用Crizotinib治疗？

Mark G Kris：是的，或者是ROS-1，因为Crizotinib对此三者中均有效，至少令人兴奋的是，我们通过多种系统检测患者，同样发现了MET的扩增。我需简短说明一下这里指的是MET基因扩增，而并不是指MET突变，也不是MET蛋白高表达。有关的临床研究正在进行,这里指的是MET基因扩增，大家将在明年看到有关测序或多重测序的研究结果。

李峻岭教授：您是否认为基因型是肺癌研究中招募患者的关键因素？

Mark G Kris：是的，明确了解驱动基因可以细分不同患者人群。我们最近在JAMA杂志上发表了检测了包括全美14个研究机构在内的肺癌人群中多种驱动基因的研究结果。发现基于不同驱动基因而不同的自然病程。但它并不是唯一区分人群的方法，很明显它只是肿瘤细胞的一方面。我们刚才已经谈到了免疫侵袭对抗，以及去防护免疫侵袭，那是另一种途径。但我认为在第一步肺癌诊断明确后下一步就是做基因检测，而且需进行多种检测。

李峻岭教授：您的意思是在治疗开始之前吗？

Mark G Kris：是在治疗开始之前。因为我们从许多不同的临床研究中发现，用靶向治疗的患者能有较大机会获益，而且这种获益能持续较长时间。通常而言，越多的使用靶向治疗，其副反应也会相对越少。

李峻岭教授：OK,那就是说对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，我们初始治疗前需要检测EGFR突变情况。对于一线或二线治疗失败的患者，您是否认为需要在二线、三线治疗前做EGFR突变检测？

Mark G Kris：是的，在本次ASCO会议中，我们刚谈到三个有关特异性针对T790M靶点的会议发言，正如大会发言中所报道，T790M发生突变的患者获益会大幅降低，因此我认为对患者进行再次检测十分必要。而且有其他的耐药机制存在，如MET扩增导致的耐药。因此在这些患者中，可以建议在继续使用EGFR靶向治疗的同时，使用Crizotinib针对MET靶点。在此之前，我们没有充分的理由在临床上对患者进行再活检，而现在随着针对T790M靶向治疗方法的涌现，我们有了理由。

李峻岭教授：OK,您能否发表一下您对未来抗血管生成药物在治疗非小细胞肺癌中作用的看法？

Mark G Kris：我们已明确了解肿瘤转移需要与血管系统协同，肿瘤细胞生长需要血液供养，癌细胞在体内定殖后诱发血管生成，它们相互作用，如果肿瘤细胞不能获得血供，那么它们将不能在转移灶定殖。我们现在有个叫做Bevacizumab的药物，以VEGF为靶点，该药相比单用化疗而言，能改善未经选择患者人群的结果。今年ASCO会议中，有个有意思的摘要报道了[贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药的研究]。因此，我们有强有力的依据认为抗血管生成药物联合细胞周期性化疗或靶向治疗是有获益的。我们正在非常努力地寻求其他类似药物，这方面将非常具有挑战性，目前的多靶点小分子药物，至少在肺癌领域中没有达到我们所期望的效果。不过，本次会议大会发言中报道了一种新药 Ramucirumab 能获得较好的疗效、较长的无进展生存期以及较长的总生存期。但并不是没有副反应，只是发生率较低，只是比例偏小而已。因此，我认为小分子药物地位仍不确定。而贝伐珠单抗的地位是十分肯定的，并且我呼吁将其与化疗联合使用。我们在会议中看到其用于许多EGFR突变患者。

李峻岭教授：对于非小细胞肺癌患者，当标准治疗失败后，如TKI治疗失败，或一线化疗失败，或二线化疗失败，此时患者一般情况较好，您对此类患者的治疗有什么建议？

Mark G Kris：您是指患者有突变还是没有?

李峻岭教授：该患者存在突变且TKI治疗失败。

Mark G Kris：对此，如果患者经历多种治疗失败，我们将寻找耐药机制，如果我们能检测MET扩增，那么我们将针对这个靶点，如果我们发现ALK融合，我们将依此靶向治疗，如果发现T790M突变，我们将针对这个，或HER2以及其他机制。另外需要特别提出的是，这在IPASS研究中已经非常明确的是有EGFR突变的肺癌患者对化疗通常较敏感，这点在ALK阳性患者中也适用，我想你也看过Dr. Shawn发表的结果。该研究显示有ALK阳性的患者对培美曲塞单药有效率几乎为30%，化疗对此类患者非常有效，即使是三线或四线，化疗对他们仍能有效。当然我们也正在寻找其它的新药，相信随着时间推移，我们将会有更多药物，我想，用化疗治疗某些特殊类型的耐药是一种进步。

最后需指出，这点已在预选会议中报告，且已写入美国版NCCN指南，如果有孤立的转移病灶，可以放疗、手术或其他局部治疗方法。患者接受这些治疗后仍能存活较长时间，早先我所提到的来自肺癌基因突变合作组的临床研究，就是想告诉大家，从诊断为晚期开始，患者的平均生存期，在ALK和EGFR突变的患者中可长达4年，因此我们有很多机会能延长患者生存。

李峻岭教授：谢谢。