PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明& z2 V% V( |, P0 O, _9 [$ v
1.简介( S7 N5 F# |: c0 v9 e. I
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib" m, p7 u4 Q5 p: Y5 c1 ~
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine % R9 X3 B/ N) A8 r; V
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
9 H9 x9 ~ n4 m# G: t分子量:410.4( ?" i# K$ r k4 `& D- K9 {
研发药厂:诺华制药,Novartis
. j/ G2 E- T$ q( x& ?( m3 U/ N临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9) \: j2 P# g. i/ R( v) u& a' l
临床药:游离碱=1.1:1
3 a, @9 F$ E1 b( m2 y oPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。6 i6 M% W7 D9 \% v& _2 r, K: P# @. ]
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) % ?* l" p/ m2 x" U3 h% M
) g5 \2 U# a, \9 H: `6 a
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
/ ^6 C1 u+ n$ i5 R( p. h4 Mhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888138 q/ p8 e5 A, u+ f( \
2. 剂量和给药方法
' J" D& w% j3 R& w8 QBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。# _( f4 L, o: b' x( ^$ H! ^
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法9 i9 p, f6 L9 V+ m
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
- }0 p& Z+ l: r. y" Z 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
; c) o% c/ d& Q 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。2 Q) _) {) a( Z! J" U( e
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。' j. V7 T: q6 x3 s- A3 v% O
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
& S. J4 q9 }! n S1 [0 C9 a(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。, h( T5 f/ t( v( T
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
0 k& W9 ]8 @, F% w% K; d* K注:易蒙停的使用0 H! E# m; _# c5 w& s, N; o
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。% a/ ~" }+ ~, H6 _9 d
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
) Z& L" d5 o8 N/ X( _# e避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。. W$ _4 Z) }8 L9 P& A: ?. p' X
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
/ |+ n" V+ p! B n! x5 `4 V6 w其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。6 ]+ k# f( S! C! [: |& k6 ^
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
0 E6 p' n/ C8 i2 D# V(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
4 ]# @# w$ N5 u+ i! T, @+ b: {& |(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。! l; z8 Y p8 Q) Y6 y/ l
四磨汤口服液! Q w; l- r1 n; M' s1 K
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。/ v8 L& `* l7 J. Y; Q# f1 t* @, \
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
, y9 V. O- Q# n; U$ Z5 X乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。) n; S' j$ h- v, I2 g0 w1 ~
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。8 O2 f9 v' p4 _8 i3 r6 j
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
7 e/ Q; n) q2 y8 L(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。. Z0 ]+ m+ d( w& Z+ }0 }* Y
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
, o3 S" c8 {; X& `- f$ h- c( J. V药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。7 W% ^! f3 E2 a; O! H5 ?
4 背景: X# s' K U$ a9 l' J$ y- \% o0 U5 k
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.0 i" q ~# s. ~! k4 a; }
方法:
N% i7 u/ i+ S6 [: b9 P8 |- M s对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
0 M, G* \2 _" w; X+ _! ^$ C9 A小组结果:. w( O, b3 z) F) t
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
1 F, G5 U# b! G5 L4 X9 G$ c最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
6 T# r, X9 ~8 U2 P& W0 YB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。# X8 S6 i0 I4 {! y( b
结论:" `7 h. z) S! M/ A# _) o/ S1 v
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
6 b6 _, e: X+ r. ]8 @# O(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
6 B: A( {7 J1 x6 h) Phttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full9 q% l" \- `* ]0 _. u4 Q
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。+ P# r. k" H% T) \
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
$ A( H, M% t+ B/ J4 \http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491% Y% U+ R* `5 ^; I1 Z. j
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib' x) n# W- f% Q( \1 S. o; @1 c
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
, _5 E+ `2 K. ?5.病人身体要求
. _& C0 i6 V, S. C4 z' p* Z. b(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。+ N. o& ?4 b, L; K6 m5 N
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。* B! m0 Z% X. }
(3)血小板≥100,000/μL。
5 d( z( t& f5 M6 N+ C8 i1 E(4)血红蛋白≥9克/升。
1 ]/ Q9 r3 b) v(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
: v2 L2 W! g! }(6)电解质水平(钾、镁等)正常。) [+ d! P: V0 z2 U
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
! t* a+ K4 |* k/ O0 t0 s8 i(8)能够正常吞咽药物。4 p% c( W/ R4 T. t* ]/ [; m/ N; u
6.适应对象+ |6 ^/ Q* x1 J
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
6 M1 F5 B/ T! ]9 J. F/ o7 y3 p一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。$ H; B B$ d; _# r, P
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling., {5 v2 Z8 P6 C) w
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352315 `* d7 w: b+ D. z3 f0 ?8 ~
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
" m. u/ M2 s0 H& M' B0 s& h* i(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
* \" l& @. p3 u! i1 _* Xhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614: q- ~, X. J7 r% b1 E7 S; d" P
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,/ O# p1 b! t* M& `" }7 }
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
, u: q2 J9 B* H( k% A/ a4 L! RPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
0 M8 ^% C1 u4 l& ^http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
* \9 a' z1 R/ h' t( K: [(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。% q+ R/ {9 y! W) [5 G2 r& [% V
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
1 B% \# i% H/ `) x1 O% f, b! n* wEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
0 }4 N" L) v1 {Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
: c3 A. U& d5 L1 M9 `% G5 _; Yhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
2 o4 `" v/ m, ?" yhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/5 s/ q5 U7 ^0 w( h2 f& W& G
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
J3 o) R# r) ~+ r3 b(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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# C" `2 l2 y% |; F" }+ ^- K9 N0 v* S
* Q& d7 @) A. R, |$ e+ u+ E1 `BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的* O2 e9 l- _4 B, x( b9 ^
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