ALK抑制剂比较
" H" u4 c- X& T8 Y! ~. U1、基本信息
: p3 u7 D& U6 ~/ {! g药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市
; \% O+ o9 n% j8 K& j S ]6 r" ECrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
7 t5 c" d% k! s& h* o1 A. RAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
6 s2 @5 L/ H: v' j' }Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市3 [* M1 ?1 ?6 `- A# N
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市: M/ `/ _/ m4 R' @8 O7 d s [
PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床8 C* s/ l- V2 X. s" W9 o q; ?
2、有效率比较- K/ `6 s, y- X7 o; F D
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
5 y' g) C& t/ |8 V; }. {. c; zCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)# L% a$ a* O/ `) E- p5 k
61%(N= 190) 9.8月
2 E2 I2 o% g# u3 b: N* j$ E# F11.2月 无
" {: k3 I8 H, T) d$ J- k, LAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强( k. H' s6 |6 i# e2 A( m
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强
# k6 b/ h i1 OAlectinib/CH5424802 ALK阳性
# M1 g' ?2 s, v5 v- QCrizotinib耐药
9 O: h- C3 i5 U4 q' {4 MCrizotinib耐药 93.5%(N= 46)
& i2 H3 {7 A# G* a54.5%(N= 47)
( u! Y1 x: g6 W( d59.5%(N= 37) 12月9 p/ G, v' ~- i$ e# Y
>4月. |! j k, o7 F7 ~; y
5月 强7 ^: ?- i9 K1 ?$ u
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强' [8 J! S5 S/ E1 q9 h7 j6 g
注:1 h* M' I% w; U* r* c9 w& \9 w
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
7 h/ y% X6 T1 z4 X1 h3 n: I: b8 a5 Y! v
6 B+ T, ^! M: f2 G; y8 w
0 n) Z# @$ i8 i& s- @' S Q. L& |8 ~: a- J" {) g, l& a
' O) V$ w) b) J9 q+ {2 W8 B5 J: b2 |
% H+ u ?) K& k
3、副作用比较
" U6 a2 G3 w' T+ L(1)Crizotinib/克唑替尼, J x t2 z4 q+ `5 s/ S k
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
. @' L' _$ A; J 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。0 F$ W" k9 i; ], i
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
/ w+ w F; b# k( @: u(2)AP26113+ @6 G7 B1 R% q
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
4 p; c$ ~" T' a: {* Z 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
( d% X ~/ c2 i26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。. g: g- t- q- Z t
(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼% X+ Q" ^# ] E/ O
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
5 Z" ~, E9 L' S0 J4 y0 t9 B& c 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
! C/ Q5 G3 P) z 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
" N2 ~8 Q) t; J3 `" n(4)Alectinib/CH5424802
, `' G" m4 q4 }" ~$ Y 致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
0 s3 i- q3 t* L2 O6 Y% j7 i' `(5)PF-064639223 E* V3 A/ C* Q8 E1 y/ i" q
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
3 e, t6 t6 z/ Z: j0 B# y3 |4、ALK耐药情况
4 d+ u' O2 r, d# C
4 l* J; S4 f% y" ^6 ], b9 L+ y( M* v2 _1 i( l! J) m
3 s& z, Q& ]4 h5 G$ `- T
8 Z U/ _7 N c0 C
7 r8 o. q7 e9 S
+ l( ?6 T; N7 Q8 r
! d e5 P3 T+ @9 g6 |# G0 t% O0 s
5、靶点比较
7 O2 N6 |, e4 X; C- \' c
r9 O3 \2 O* rALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639229 [& [9 g: G* @' w B! \: [
L1196M(最常见) × √ √ √ √+ J6 d& y8 G) A% {2 C1 f, a
G1269A(较常见) × √ √ √ √2 ]" T* @7 H; K% ?+ E, q6 t
S1206Y × √ √ √ √
' i5 \6 M4 X4 Z% W. z0 K/ Y! r) kG1202R × √ × × √# [" V, i! v- R5 F" Y, E, @
1151Tins × × × √ √
* X8 P/ e! S. e2 PL1152R × √ × √ √) C3 N* F& ~' |& }, T4 \) j
C1156Y × √ √ √ √2 D4 {0 |3 H( y4 W, G; T
F1174L √ √ √ √ √
4 {) H( M6 E7 D0 {4 S) ]3 EI1171T × √ √ × 缺数据
- ]' p; G* V. P' z ^! h: E2 L3 AV1180L × √ √ × 缺数据
- p; X# \) }7 t7 m& @ O8 oROS1耐药
* a$ U* f& D, }; aG2032R × × × √ √) X8 S: v) m" l3 \/ W/ }; l
# y% s: |0 l' _: K
* ]- e, R& M1 M
6、使用顺序(仅供参考)
1 b( C3 a+ X, f) ^- ] ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。7 L% J" i4 ]8 W6 E% A6 O
已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。0 y) N8 s+ l* B7 `4 T6 z
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
! e/ W! d. r4 P& b9 l7、小结
0 ?) B9 O3 ?- l% B. ]* a, z/ f 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
" z; Q; ~6 q4 G; D% p( ]Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 8 b: `% Z" @3 I+ D1 H" w
AP26113 **** **** ** **** " u1 |' f' Y' k6 [: d" S, ~
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** + G( T" p2 C! L! E- d
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
# H; ?7 `6 @' ~$ ]7 w8 PPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证 [! e, B) Q( C O
|