ALK抑制剂比较
. A) ]9 n8 g: w! t2 V/ i1、基本信息- g7 [( |- T" E5 \# O+ @0 A
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
- K. V4 M* r( y% G! w/ L+ v0 b4 pCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市- Y, Z& ~& g0 l. {4 C6 }9 l7 G
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床* R' @1 ~* ^9 g+ k# q- P& M( @* c2 M' G
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
; a8 c( O) X* dAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
' \' }. Q5 y4 E% y& y. p1 FPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床8 P( {. B9 e, m: z' D7 f) O
2、有效率比较" p. u& C3 G/ h+ X
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
1 b3 F& |- i: n' V |Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
( s( e e/ }) T# d+ k! ~- |61%（N= 190） 9.8月
) Y" w$ v/ j6 g: m11.2月 无! s |+ Q3 ^+ _
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强/ i: W) A, k$ p# W( o, g
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强1 L+ p: ]+ y( {+ u% O" C
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
8 ^7 h' ]- M! x d* P6 G- ]Crizotinib耐药
" ?' [% C7 z9 T4 a5 Z! }Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
# A9 i6 h! F# t+ @, d) X7 m, ]54.5%（N= 47）5 F; Z8 q+ O8 u" V" l8 X1 W6 b
59.5%（N= 37） 12月! _- H4 j* B/ z% j' x
>4月; e6 k! ^0 U6 H% G/ u
5月 强4 E E* y) G. |4 C1 h
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
4 I8 @$ B0 U8 w# m注：7 t7 f0 C/ ^/ v1 \
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/% q1 j+ M9 _1 n8 i3 X
. l* U+ o3 M' U# H! @
7 I; X2 T3 u6 q" |( X' f8 s$ l+ r1 J2 c# ?3 \& Q; b% Z" y
! l# z) K% e( O% z* l3 O
9 r: i. z/ G; K9 T) ^9 N% P7 @5 q1 Q; E/ X# R0 ~
) ^8 ]; r4 V" L
3、副作用比较
0 m1 @( a- L- D5 o+ `+ r) E（1）Crizotinib/克唑替尼
! h$ u9 Y% P/ N8 o' u, E" U- u在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
& Y- {; z- j$ _ 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。- ?2 |6 _' k1 N. K N2 |8 u
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
& [0 y( L( {& Z- `9 h（2）AP26113
, o5 u; I* P: g% j 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
0 i E& r, P! E( A& _ 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
" L( {# a! m @2 }! F8 B, ?26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。# V! o( n5 W. o2 W8 {# e: Z
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
9 X4 F/ x" Y$ Z" s6 P, r% P 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
: o0 q1 t/ ~3 J* V I 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
9 k# }7 u* ~9 V! J 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。( X: q1 `+ S3 }" t) s( B( v4 z
（4）Alectinib/CH5424802- c( `& p9 P' L; `
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
9 S4 v. A3 q. B7 x4 S& ^（5）PF-06463922; B4 e1 c# F; C6 L; S1 W0 ^ E# w
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
) k0 W8 v" w. K; o7 w d+ |4、ALK耐药情况
/ @1 d* ~- {2 }
% r& }1 P3 N+ |+ S8 t3 }
! s0 ?' H3 ^% u1 K* m4 O% w( P: c. K/ }$ S& u) v0 R! l( B
! _7 ?; }1 f. v5 c# p/ P" O* [0 ^* F9 H
, r6 \. j5 U+ e9 |' ~: W9 t
! w# z3 l$ G' ~1 T7 M
% W% d4 P: g( E; G
5、靶点比较
# J; p [- U4 N' Q$ |
" \5 ?/ Y3 ]8 Y* p& R+ y. wALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
( `" t- A; V, JL1196M（最常见） × √ √ √ √3 B- S( b8 Y/ { T& N1 m9 u4 O
G1269A（较常见） × √ √ √ √
1 _6 ~$ Q4 C. J) E& K$ CS1206Y × √ √ √ √
! T; g7 Y. Z: O6 kG1202R × √ × × √4 n7 d8 ]$ r1 T4 e0 r
1151Tins × × × √ √
. V- j% A+ Y% YL1152R × √ × √ √) Z; e, b* G7 ?7 s' I& x4 a; J
C1156Y × √ √ √ √
/ A2 G" _; W3 \" W2 y _F1174L √ √ √ √ √
2 I1 y8 T% P! k- k4 J) K' Q0 U0 sI1171T × √ √ × 缺数据
W! |1 w% p* y! X3 |! X' D7 dV1180L × √ √ × 缺数据
! a0 m! T% s# s+ f1 ?4 B! S! wROS1耐药 # m8 P( j; }2 {( L4 n8 ~5 E1 G# Z
G2032R × × × √ √: l, S- J* L, y" q! ?" f% }
( V% r/ R$ d1 J, G. w8 K i: G- f/ b5 C* H: ]8 N
6、使用顺序（仅供参考）* k9 Z3 o6 X" A
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
7 j ~; w$ D9 ^ 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
3 j5 I! Y7 T' D$ F ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
9 K* x; Z3 G9 s$ ~7、小结+ d0 A1 n: i* |2 ~# ]
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
- m3 R* V, a% o, d5 n9 QCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - 8 H) w: G+ B% N
AP26113 **** **** ** ****
; ]9 c) i, F% f7 @, H+ e& P! MCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
$ @" c8 ~ z( H9 Y! D6 @7 C! I6 cAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
, O1 _7 o8 B) cPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
( ~1 w; @( y, z6 ?) x |
显身卡
