恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

: b  X# n% [. t2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
' j& b8 G$ [# R9 d  G+ Y*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
  ~. p7 r( }* `8 b*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
  A0 Z3 e- d* E" D9 J) D*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
6 J1 d  t- s: B5 a6 N*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
  y7 L( [: s5 n& X7 Y( s8 \*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况
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24例颅外实体瘤患者的瀑布图
. c: b* h7 t- E  P*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
% z$ ]9 j* o" t( n3 l: L*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
*24位患者中位肿瘤降低了60％。
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数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
( `: }- f; O7 M0 F( O2 n
* w+ z8 N. H* e" U6 K2 Z颅内活性
& t+ R" T- @4 l在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。

剂量
* o7 D& m3 ~9 P8 S: h9 Y空腹或随餐
3 w: \* I0 B! A4 w+ _成年人每天一次600mg
≥12岁的儿童和青少年
0 V* o" [* b1 u) Z# B表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
3 J8 S$ [* `' d# K1 F! Q表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
( |6 @/ v! T* N: u副作用
+ V8 _4 g+ W" B+ n9 ^（ALKA-372-001或STARTRK-1）

3 [: @" `7 R* ~8 W
) E7 ^' g2 H' Y: v1 G9 @参考文献
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
, u" ?  W; W8 ^S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.