! t) ^0 Q( M: ^2 w- }
5 @+ h! X" N% m$ T" T6 [, J
5 s4 y$ X( I! |2 r. ~
8 U2 R, p5 ~( {* W# S8 [1 e7 ?7 Y2 d
& A/ q% ? S# k8 x; ` w
0 a) B1 x+ F& t ~, g8 e, u) n( r# ]0 U
2 x# d2 |7 A9 \
3 p6 Y. J T* c: `0 }1 T$ D/ w: J# i8 a( u6 e7 W1 r
本文作者：Vv
; y; P! ^" t4 j4 i
: {( C. P, o5 ]1 M& X# w
关键词：$ E* t' z1 _0 \" s2 S2 T, }. [. j0 M
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
6 z% S& P& f g2 }- B+ d: `& _7 ]# n, `. _
2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，6 [9 o0 }& o9 {, [$ \4 t
& Y% w0 {- Q, x' U+ @免疫
- B2 X) P& c7 j, ]
" n' l: h7 |; D/ k$ \% z5 I. q疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎" J4 j: F6 y5 i9 P! n
% M* \+ t/ W3 L
' u& A9 z9 `& |$ V
症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。2 ?( J4 c/ |3 K. |% C/ M
4 k6 s# e: A( Q
8 B0 d1 a9 B/ E( d! J7 r0 s; |0 i9 ]+ J3 s
8 X) z( W5 O) L4 B1 P3 G
! O; O! H6 {* ?* L; x6 ]- y' }6 X3 I7 Q' U. k+ ?3 [
5 f/ r4 c. V5 y' a% a5 v. i$ { R0 {( A6 X$ l/ _! C9 E
9 H* p( H0 L6 v2 p! W4 E/ Q3 s/ C, X# j
免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
- d% h' h6 z$ U9 ? b
0 E" s2 c/ c3 [/ ~" c; j$ Q5 I, C/ B: O" E8 j7 g$ }
0 k7 G/ D0 d5 l* m1 _1 k3 c的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环* q, [ H6 t1 X9 n) c
$ M$ y* Z6 w0 f4 c
! \3 T, J7 h9 u. _* t! g
境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的4 O( B; r( ^' ?5 a2 c# K
) _6 q1 c: Y7 |2 D# r3 U
" H* |* d9 }; j; l8 m
. `7 l( ?. i1 X9 ^ E
应答。- t$ m3 N, B5 M" e8 H$ J0 b1 Y
3 w, s6 a; w# E9 D w
' E0 o) ]0 l" ], y2 b0 B* O' q. F/ u
5 ]1 Y# @/ l. X1 \. o2 _+ X
2 i) q) G6 ?8 Y. k( T, q" ]
6 |* r( n, K# QPD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2; c K9 @ Q( I( u X
& d1 v, G. k3 q1 l. C& ~+ `* R8 o6 {
. }/ v9 p2 k2 l$ y* ~* V
结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除- r- S4 c0 Q' H O
2 T; q1 h0 Z6 h! n+ K8 V- o- V. Z6 ^
! T. k) T. q0 h9 H, h/ |* b
活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。- P% m2 I8 Q0 m' v! ^, O! z4 l
/ z+ h' s4 t7 j! X
& O) [- E6 N1 X7 f8 N! B
7 F3 y1 V' a& J: |- e# h( H1 l5 f
: }& ?* I& |+ q7 |" `; M3 x3 ^4 z, Z. G# L! }) x
7 u; U8 O* k u
+ C5 k" j9 i5 T S- U
" @/ p; [+ Z7 H, d
在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体% H: {! G [9 U* L: F/ D
- d0 w: H6 }0 ^; q
5 K3 P9 g: \' |; l9 n5 r y7 w4 L# x; B2 j
& a" [. r* {2 Z) ]" a攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
+ C, h; a# S* r+ Q3 G4 x X+ @: J' }9 A
( H( @9 v% U& _' _2 o# h$ `良事件(IRAEs)。
V/ A3 l2 V7 f4 S [, e ]9 d5 [+ K9 c- f" J6 P7 B
5 @: {+ @$ a V9 _7 V3 ]9 W! Z) Q
" e" |: u# \( ]/ C ?; f
5 @) c0 {$ c7 Q1 `
) O/ ]' P7 a) W+ Q) ^0 [8 ?C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激4 O3 \/ a% J1 G) [5 x
y p" r7 @9 z2 v
) C6 A/ U) F5 C6 B% S+ Y( h6 x# I, Z- [2 V$ f
时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
+ u3 L3 b4 ~1 p% Z8 V: o7 ]; x2 c2 E8 b& X( l( X; D7 y6 S
8 h0 T, w% Q9 N0 L0 Y! C) U. l
) }) b! ]# l' t( o2 u9 H3 }4 k
. k! Y2 i9 ^1 B
7 l' F, Q D, E! y3 [3 `
$ r4 z7 o# O, S/ D1 Z8 @+ k
' [2 l/ E+ M1 ?( T3 P' U# K2 F/ Y+ u) k- R' d& V
在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，) ^( v1 U' H; w) s
+ }7 I% k4 u- n* {7 c
# o5 a! W6 R/ b! d$ b4 m, m! ^1 f- m, b9 ^) I4 D5 u# R8 Y
免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在 M& O7 \: n) D$ ^9 U. k
7 U* w! J4 w3 G1 e
" \3 L, F, C, u9 R% l f1 o免疫治疗过程中的重要提示作用。+ h) I( C' ~% j( x: ?. v. p! P
+ D/ a3 F& o5 i1 f
4 s, C: {% A, ^) D6 i9 Y' L+ h# t! `
# p8 _: m3 ]8 K6 r
病例一
h7 a! V6 n8 W4 l9 q k3 L* i1 c v( c+ O
患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
: S; G8 d8 w/ E" o a2 P: Q1 R
& X* {) l! \) U1 u4 R. a% c6 c- Y
一线治疗方案：国产免疫+化疗
8 n: a" @- N# a8 ~
. h. a8 k% _1 R
患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气5 w# m7 S" ?8 h
" H4 |+ ]- X! ~5 E# r$ Y! \: w
, ~% A! m" T# R促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异! C8 r4 a% \7 p- l+ `$ e
% D8 g* j# {5 k: G4 V2 m& w( n: f+ D \ N/ W1 o! Z
常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又* N* R: r/ [- d6 E
4 x/ N `- m+ P' {: J
3 J/ `+ i! V' i: d$ M经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
" [; f* W! A) Z
* o# l. d- f8 n% p炎，抢救无效。; U& ^/ \5 A: e+ v4 a
& R* ~$ g5 E h9 v# e- Q9 D
, `7 Q* @; H. \) F2 C4 ]+ z+ Z9 u: L* h( M1 B; r; i
9 Z; A" ~- {% f* N: w- P
& q4 o1 ~! e6 V0 r I
: U4 _" V0 Z' @# N# S! v
$ B( ~1 k% W* u) i8 G8 K
W9 T7 x! @- j2 Y5 d5 ^9 F$ v
病例二
+ }" R6 V, U$ A1 a/ u3 f6 J! ^
4 O. s! I- l1 A6 ^* R/ v) w
患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%++ C/ c% u- e8 r+ I
6 g! O5 C& e, w. s: x$ D
- i: G+ Q0 l9 I: e0 ?( C, F
一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
3 E- N# @5 K1 s" ~+ c y! V5 r) A# c+ n) h
4 y. m- @2 S* r" i" {0 J" `
患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
, }. \" R- ]* O2 E7 [7 J2 n# g+ H$ n
液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺/ k6 v3 X- A# X
, I& ~( k% U$ }' W" l
叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
& X! f4 q4 L0 q, Q c& @: e; w1 G o, q2 ^8 t7 x8 S1 d* m& F( `
渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
: F. W6 O1 @; |2 b% }# h! Z; X- S1 o& B( j4 c4 K
缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
8 `$ t& B% i+ ^2 ^* C! X$ @
5 H, [! R. H6 ^9 _# |: f部重度感染患者不幸离世。
- [8 R7 r9 M& }* y9 [- k9 Z9 U: u: T% h4 c
4 ]% C. z7 T5 Y+ @7 o# n' b
病例三9 M9 x i6 Z* T( x
; q# O' v) R( \/ {/ g' U% [; }& A
患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
- e* P, f" o( O: ~! B7 t& W. l
, I6 v: @ x3 C. S, Y& [4 Z+ T
一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；. K: F. @$ m/ g) y6 Z1 x7 ^/ c- ~
, S: B" a( v1 S( _) ?) f二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
7 `6 u3 a5 _' n/ \' @0 k+ |) {7 M4 H8 L8 V7 B4 J( {0 X% |8 ~
( J$ o# _& o* o
三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持( Z1 @) s, F5 ]' I9 Q) Z; @; s ]1 g
。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
9 ?$ m" e9 H8 [
2 G8 |+ W4 I' l* I/ G2 p
* o5 V3 r! U" |4 o时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
5 w; J4 S* D, B6 l- B" d* W! U: Z2 v2 w7 J, t( t3 E
6 D6 ^3 I& D6 Q( B* H$ b& | M; `
学评估，肿瘤明显缩小。
% J9 B8 |4 p: {5 {8 f5 K9 L
3 Q/ z- c2 l7 g! D1 h/ F* g. M6 ~. \& E1 f& J$ U
& T, w) [7 p8 L3 U' I: D+ g0 z x
5 V* T0 p. s6 X, g( w; V8 N
% M9 F/ M6 G, X: `7 W* S6 Q6 g
+ _# ]5 _# y3 I* L
! d, q0 _( o& p. y, X. K8 V6 @& m/ p' U
8 X" P7 ]- s5 A3 L
( m+ o* W5 D4 y
3 y8 s! y2 v+ Q# n- c9 N9 H) Z7 l# W% h* T# }1 d
病例四# g9 m d& A4 w. d
: o& Q4 V2 z( o) E) N
+ r- t( S- R% u d3 p% ^
患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-' m( y# \4 e3 S8 `% k. O$ T
N3 A6 D$ ~5 V8 t
& L$ h) D# z6 |( l7 [# H' i/ nL1>50%+
/ S' Q( U5 b. l; S' E
2 `1 h" V4 O) @ R! x" K
1 ?( r$ P- e) H+ |; K7 q& H- y
一线方案：卡博替尼；0 z+ R, K$ Q1 o. a1 I9 a
# j- p! b' m* }
二线方案：PD-1单药。! P; T V4 m# v7 j* A4 ^' u$ ~
6 W" ^6 Z3 o$ R _+ @ i
) k9 S* ?# _) t
患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
( ]+ p1 Z! k: f1 c$ S& I, R2 J) G$ e8 m% I$ |
9 `9 d/ x( C8 x' a4 s& |$ z
状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
, C* I2 T8 R+ H8 [
3 n- Z) o6 b# U% v/ j+ s$ t- _$ l% i8 I8 b$ Z3 a
缩小。
$ ^# v; U/ l* n; h+ c9 e9 k
$ }' Y/ Y* K. A& V
; O k7 m; y* w1 S: R: }# C( B; Z+ q* [, u W8 L
7 \( T- Y; C( _6 u" m7 T
5 |; Y0 u8 s$ I1 Z病例五
6 `+ a* p' k! l+ b1 ]" T2 T7 q
6 i+ p! `. {* e0 J6 X T0 `5 l1 s6 h) F- n9 k! H1 [/ Q' ^
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12. L z* u, I- P3 {
& x: t2 M3 M' ]7 F* D
0 p- F" [8 z( z- c0 J I$ D) w' e6 S# u
一线方案：白紫+卡铂+K药, M# ?2 w8 c; M4 t
1 ~/ i; _5 |9 l; x/ \# ?3 y
# i8 T* ~7 ^7 Z. v# a。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
# G- x& L, ~* L1 ^9 x2 j: t3 f. P* M" A4 `/ Q
4 @9 e% W) g" M1 H. Q; @7 s: x. P
在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白; G4 }% f. e1 w' T$ {: ~7 y6 r
5 H8 B6 r3 S; V- c/ l; B$ Q
6 Y6 o ^8 s* }2 o4 c: f2 y) T( P13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
1 R! R: J. Q$ K9 v* G& p# i i6 W5 v" |( I
1 m, {- r+ q" f$ J# }* X1 V$ E
6 E/ H3 y C5 N* s* n( N, e2 }
3 ^+ I- L2 Q/ k& r, N% K9 { I. Q% E抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。9 U! ^9 A: t4 I7 ^" }3 G! ?
& t* M [9 r' V) P$ |$ _. @1 A/ f; S6 I
1 v7 g/ y* v' ~+ W7 C% n3 g
9 Y( S1 j% O) `* l' l$ U' s. W5 D% Y2 Z% n4 ?, Q5 u
3 x+ Y, i( I; m9 y! k
) @; J+ Y3 ^) n- L6 c Q8 w
6 B( H7 @. S* S8 ?) M, O0 y6 I3 ~: H, |$ S4 y. L+ X
5 D! Y* u7 X' s6 e1 _
给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
3 _' F/ Y6 N; z' H4 f( X4 P" |; x, v+ g J: W
( _. Q8 P9 i- k
) t) x- N3 n. h" K9 w缩，近乎CR。
i8 \ C6 F$ J3 k6 b4 ^/ A6 e8 m' }/ ?4 I; m3 l
8 E+ F( o e% N4 M9 ~) _" M$ Z/ O- o$ \1 w* d/ ^3 X, v
; I- P" }4 z# J; g: Q7 o% b: l4 d& X- s$ I$ x1 t) w' ^( |
5 c* Y1 z8 j4 V+ M3 t- P
, d& O; d# K9 X& H0 \# G
) y) B7 p! @ ~+ C4 S
; C$ \9 c" t$ r
, s; Y4 M' H& F, o) ~) s
6 t: F* W9 Q8 c
, Z, _# I- V e- O* s
) y$ s4 x4 K* K6 Y4 z
综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，# F1 }. S d7 h# ]+ m
1 e* l6 B, S& S* W3 i: ~
1 a% ]5 p6 t4 F9 B) o& \5 ~5 t: V9 w9 x
" c0 B+ k$ J7 F9 Z1 O6 ]
$ L; P2 }# ]3 S9 e9 q+ L+ [) i
可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
5 z8 ?8 @% f$ W# s8 h; c- Q# X, B9 x+ _
+ I# e3 t2 W1 k: t0 M* G3 e+ [; Q& \$ v2 T. x& H9 d. D
免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始% L1 c7 m, J# C6 ~
: l4 q7 v- n X" p( @, {% c到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸1 S- }! S. p& L0 v
* W3 H! g8 n) \' `
8 `8 @ o, R d; U9 p7 Y8 p痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃1 e9 H% E& ?+ ]" `$ }; T& R
+ ^0 f7 w( N7 W* l# E! Z+ Y影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥3 o" ~ G7 ]5 u/ @ F% M
2 H: s" }9 c( m; m+ z2 g8 @漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
5 z+ @9 \; O, o6 b5 q
9 i8 A: \ |: N: P" w& Q; s: u
轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
, |# l1 B7 C8 q2 P& I# m" }
' ^; g" [ t( T" r: q5 o6 O; G4 l8 A1 N* v
缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
& C9 W0 R$ D9 F& A4 I
4 r9 s* E: h K6 T; n; F" A# S- r3 x' n# H
' C1 ^; z0 y/ y5 L: X7 A8 m% i- N j+ n$ b8 Q" d2 b" ~0 e# i. ^8 i
6 ?( _* k) ? B# T
- U) ^4 k4 U& p7 k! H9 g
7 G& s: B0 {" Y; f2 w
- T- g8 f( Z, T9 n0 j; m4 \) j
1 d$ U8 L* ]' G& W" S
5 g( \: b) }9 X$ U; z* S |8 m- a, x; x
j* s3 k) i; ~7 R( S
% H2 |9 T- u3 s
/ A6 M* h& D& x9 J$ I) {; I临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
! r* x+ A( h7 @ ^1 J) P* g* i# F# T! J) m% L
9 K/ @8 E- X) ?. ^查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
% \8 B: `" Y3 a' S% y+ f
1 O! R" I* W8 t: N
2 ^; T$ M$ l8 u1 B高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
$ L& l9 C8 I2 U: o/ U. d, @6 `
& ~' p- ~) X& I1 \+ k程。
: }) o; [ ~; M- G3 F$ I
7 O7 I$ |1 U8 F6 I) h, z* D. x% V/ t8 N
6 l- q* x1 G; @, c0 z( I( w4 t4 w
5 e. n# @& ~5 \5 n
: F/ S% {3 D2 v; F0 _& c. \# E# W: s4 a3 V3 |
$ A9 [. u7 G/ K/ L' m/ t& Y
; U, g, l. g" F0 |当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，) Q" _- ?) K1 C! N" ~4 m
! B, g- _: G% V Y5 N% k3 D
1 C4 o# M2 U4 H% e) F9 W! E3 S7 _" s
0 O8 S+ F) \9 t" n4 j+ I+ G5 f: k3 Z K* j4 {8 t
也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效) Q, s. \& t' u& L' c6 D
/ L1 l5 N% J6 G0 a: h1 F
8 F8 P) O. t, j+ B$ ~
2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
5 S# N9 H- \ P4 [0 _$ C) j. S# h3 Q/ e- B+ }8 i& ?
% V3 q- p% W" \; X+ g& Q7 m疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
: \- r& V, }( t& b- p n `( x- O. d- l* E2 y+ T
- ^& ?5 C% _9 a# p3 r. o, F l
并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
8 r! S+ G$ @6 m" ~: D9 w, Z
3 f9 |4 Q# `3 q$ r, w. a- n7 F
\1 L2 W7 D; `+ S0 X" C标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治( I, b; R1 e U2 O+ h y" V
/ ~6 p9 d7 L) E% x
% j5 ?0 F$ l# T/ f* c% T
疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
0 @- }1 B$ ^3 R0 K7 N" [$ S& Q/ O# W, F2 a% s7 o
$ i5 u. T8 V D
. {) Z+ C5 r, O5 j
参考文献：$ R7 o: O# M, c7 c, G4 W
9 V. L" N3 }5 R) r+ s& v
1. 周光炎.免疫学原理（第四版）
5 h# E- e: m. _/ {% O! q. }
1 b9 P7 w5 W' `% l+ a Q
2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）* [; f. x3 s4 t: c% R
- o; e' c ], L- V. d5 @! [
3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
8 v) C- h4 T" A4 K! c, d8 @0 f/ m
- m2 N: l$ j% S' C: F( I! S$ p% w) K! V7 v6 e K& t7 M
associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
- f" T' ^+ y J, }
! R! S) k+ x v7 k' w
4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
( d U; f( ?4 S5 B8 q# F4 e: @( z4 b) I d- U& Z
0 ~1 u% ^: N8 d; S3 |2 v JVol.22, No.107 x% Q- ?1 m3 \% Y2 q, S
4 i, L% f3 e" C$ G, t
) E, K2 h- Z1 {1 S7 V
5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-' U5 G9 N2 }( S0 u
" i3 p7 y$ t9 r N, y+ E( `' [1 X+ X8 x4 k/ {7 U, b, @
) x9 n$ z* S/ H" a/ q* V
reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study ! S c4 E) V2 \* Y" |) I
8 N! g7 h: E1 p- b) }+ m
, p1 b3 o v( S% K" p* w
shows.medpagetoday.December 06, 2019.& \# q7 z$ x; Q. M. e' F0 ^9 a
# Z5 g- Z! `% v0 N. K. ?% z
6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
& Z( E3 V- d; B. ?9 O$ z# A" N( e) r3 k3 n& G! f
7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330' n3 [- E) ?+ ~ S
+ W$ i0 t! W7 d, F% a: @. g
K) ^" Z- G( f- \2 y2 v
免责声明：# E, g. g/ C; V
, G5 U. h( X" n1 j$ B& o
本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
: z- u6 \& N2 A" \& r5 k( R8 i, |$ I, |; D* Q$ {3 M
r: O4 ?. A" g" ]! |" s
4 V9 w+ d0 F1 ?* [2 }* z证据和治疗依据。
1 L) L/ C2 n/ s; G& @
1 m) F7 M# V- [) t' \; b8 ^
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
