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2 z2 Y7 [( G: C! Q- {. H7 u5 J" j4 z7 w( O/ D! v1 g
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5 j- R) h/ R0 [9 j4 x, q
, J7 ^, Y$ J$ m4 _( f2 x" m w' Y
) D U. q* `0 N% ?2 _! E
" L7 H4 [( a, {/ g8 k本文作者：Vv
4 N# l0 ?" _. h) n, X3 g X r" ]5 e0 { i
关键词：
5 T- E: Z5 u. d7 @: f- ]. [# c
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
4 I# X6 }. s( Z! d) I( r! D
( v( a1 u' A4 R" k+ b% k$ U0 h2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，" o. ?- o0 G5 S0 ]
7 | A# B, Q& H; u) @
免疫
5 V/ a2 k' h0 q; l+ z$ N6 u
7 ~* }3 M. M, z @2 a+ r2 z2 i& g疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎8 w& O) C6 a! k @
6 u i/ w8 h+ {6 [4 a( V. t
' |" v1 P4 ^8 n: L3 G9 _0 D" d症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。- | J( ^5 x; \) T) S
8 M3 _6 T, t( n: S1 m' ?& [8 H$ i o# W; O3 q( q
0 j9 Y& ~! N; q: Y" I, m& e. I
2 v8 k6 p& j6 U i2 ]- a7 H
1 h' c1 O1 _4 H6 @3 E' {2 |% _
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+ w& R! L" {8 `5 P' z8 m免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
+ ]; |& R4 H" W" X) _+ z+ \
' o$ |2 ]8 k" K
+ ^6 f. w* j, g$ z' |, v8 g8 ]* L7 ?/ }% s. I% L2 ^
的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
4 s- {% f) R" A6 t- I- g" T9 H5 l) ]7 ~+ H
$ U9 ^; l1 H7 U' u7 |
境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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/ m7 g! W1 Z$ ], D; V
6 Y6 S/ ?! x! I2 Y/ N+ P& u
应答。
+ g; G6 p4 a; [1 N1 H3 d* C* C9 c2 g; j7 }8 l
+ P x& r% ]! ]/ u9 Y n2 [- S+ v3 Q3 i9 a
, X! X# O+ q; [6 l; V0 U
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1 @2 s6 u3 j' O7 o' ~! k6 o
, I% x4 I0 S& k! w1 F! W" KPD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
3 }& o: B+ d" m. T
. u( W4 O% t" i! Z! r3 i4 @5 d0 |4 W$ V7 Y8 ^$ a
: r/ p5 n1 a. f# @; k U结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
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. O$ ~- T5 N: t: D C e; k/ u" c8 R活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。, C2 @+ ^) b! Q; d' `
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) b2 s$ z# |* l- i
" z+ ?+ @! h. w; g# i5 M
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/ {$ _9 \& n+ \4 Y- V
~) G! y$ o8 H/ W7 G4 W F
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
, w+ A. q' C i9 O" P: }. ]& H: w: r- T7 S4 d0 E1 k+ y+ j
. W# S/ j7 ^. ?$ K
8 Z9 f$ L+ p. b, x1 ?( {5 A% S攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不# F: R) h! w' z! z2 n& i( B
3 ^) e$ @8 A' s, H I* }* D2 F9 g: b
: l8 F5 W8 ?$ }良事件(IRAEs)。
' I: W9 m8 F# p0 E: m! d, d" P. F' l7 h4 q
) u8 Y* ]- }2 F P/ Q" R1 o
T& A- l! S6 X1 w8 I2 d( W3 V( b4 Q0 g' {. C) }
, I, ^) ~% Y/ }C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激$ W C! y& Y! H' C) D
$ S1 K: T, B3 Y- `$ r; F8 @
6 f3 g1 r& G7 e/ `9 y( h; c6 y! t8 Y
时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。& _2 g: f7 ^4 S) N
& ~4 w+ H% M& R6 c5 r( f
$ M2 u+ s% J9 } I
1 |- F6 T6 r) G! S8 k l
5 z$ ~! |- U6 @* e
: C7 Z) |* S& x% x- K+ J" j7 ~1 M: J" T8 F5 P* A
. Z/ [0 O% Y! A( L/ {; p1 u
+ ?" ]) _: A; `+ `2 O在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，- t+ W+ C7 ~$ h0 R
2 S8 K1 A5 r7 N3 p+ r9 e% P; O; ]& D* W. y
/ o/ @: Z$ w! p0 r% M免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在3 Q! m1 K: C; _5 Y
- s; k6 S% [7 p" N8 B5 ~5 C/ A9 N1 d2 C
免疫治疗过程中的重要提示作用。
7 T9 y) J4 Y+ J5 j6 q+ t, [0 V' x2 w
4 y O- l* Q9 h7 L* r+ J1 f
! J: K, }2 d' J3 B- E
病例一! A" f n6 ^" d0 r! l$ f
2 L5 t; [/ R9 ^8 z) c' E2 `! w% R
患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+ @9 \3 o( k# B7 r6 e# B) q
+ b N! L) ~8 @1 G
一线治疗方案：国产免疫+化疗
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) p) c) p7 d4 ?6 A+ m$ P! g S
患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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0 C( H, \8 e: J6 F! \
促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异/ g9 m% r* z) F) ?9 k
! U1 F& u* Z$ N1 x
( e, w7 c' V! G0 f8 I4 g5 w常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
8 ^% D; Z1 `9 a5 p$ L; ^
' Y5 J) Y+ L6 q1 z* q( x' V/ v/ J* f% s$ K
* W) I: F4 U7 {经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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( Z0 J0 t6 x1 T) ~: K, y炎，抢救无效。
- r/ o/ b' q0 ]. r* h0 _6 R
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* b+ R4 H6 K" S I) U6 A
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/ n8 ~2 Z$ E! L9 s
病例二
" o% \) k8 z/ N! j* i E6 y) R
" J( c/ G. _( ~/ Q" ^, G2 \# M
患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+! `# ?3 S' v& x! f
9 e, x* D( {3 u, c0 x
9 S- u5 r' s: K) ]
一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。* g6 L6 p( f7 c4 m3 X6 `
4 h, Y S6 A+ ] ?: W; x( {
7 i4 V( O' B6 y" r
患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
5 s" M; b$ a+ m& O
1 r: V" I. |. t, F3 N) ~" d液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺0 O0 R2 N, |" M L Z" ]7 r# l
6 y: r/ a$ s' o8 k" R
叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐' A( E( r/ W% j* F3 {& v
8 T. l- P- y9 q渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
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缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
, E7 G5 u7 j8 @- |% z) `1 u( y9 m) _- @
7 e# a% I" ^) D$ [2 u* W, U/ n4 {部重度感染患者不幸离世。
7 _0 a! r7 @$ Z5 i j i: n4 x$ W
% }) |* G% Z* y/ `) X4 n
病例三
4 P- u# X; l# A
2 z* \8 m1 r" I( l
患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
; g1 g- }: P' h
+ f' j! d8 C, O; J4 |
一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
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5 Z$ N8 n0 J7 l+ n' _) [二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
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0 J0 N- h7 \) n" `! h; @3 r+ K, y
三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持; Z' L- c3 I% \0 s
。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同4 j1 i/ [2 z0 e+ e: L: f
: L; p8 X3 w c# y6 i: `; m3 F* u' z8 N
时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
' j, ~& y! }: v: Q8 D- j q/ [/ G
! G3 E0 T9 e K) Q8 V6 C" ]/ O4 V, g, p( I9 @+ i: e
学评估，肿瘤明显缩小。
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" m8 l( \% Z% C% m) X$ R, K* M3 A2 W0 {3 V+ z5 T7 v
, v) w. Z6 y6 ]
' c# D( Z8 m0 D" ]6 C" o0 Y. g, J
; R# X8 {7 S' M+ s
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" [: h$ F2 ]4 W8 M9 G+ O5 ` ]3 a. L: [! Y0 K7 @) ~4 [4 A
( t. g+ U" X/ E* w+ w4 k0 l
5 g& n7 H& [# r# N0 `( `. s" b9 u8 B( h' B$ ]
7 X# U' a$ S. x5 R2 x
病例四
) B, z/ t4 {. R8 w8 f3 p# _! k1 D* R2 J
% x* G* d$ q5 s. l: h3 Y
患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-6 @2 a' e1 e+ M, T2 |3 b& I- u
4 ^# ?) ^/ b# B# ]5 i% T/ R
/ H5 G" D/ J) L& q, C& R- mL1>50%+
7 L* H( b4 b1 }* W/ `0 {
k* j; J" s+ D0 `1 Z1 G0 ]$ L/ {! M2 D% d( V. n1 `
一线方案：卡博替尼；! I4 j8 }2 n8 C5 {
) E* \0 J; y* n+ `
二线方案：PD-1单药。
. n6 K; x& ^. p2 o: y0 G
: h# ^1 h& Y5 }2 i9 M6 y
7 l( B" Z5 _& _$ C' C, ~5 M2 \" }
患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症' U! N( L" _. H% Z- ~3 ]
' H+ A- p* S0 w: e: T1 g1 ]8 l9 ~
$ H3 v& S+ N% W# \! }状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显5 I8 E. a# M# |" L2 a
, [8 b+ t! L, j/ s6 P( n
: }) J! g0 ~) l. H$ m
缩小。
* a8 C w2 b7 d/ k
/ B3 Z8 X5 t' |0 Z
9 ^( ~7 `5 {, P' E; R
l' z* ]* ?5 r3 H$ q0 ]+ I/ B) n; T8 w' f( T, ~0 Z: v* v; n
0 [/ ]! J$ q# u: {& _4 V4 s0 t病例五
4 y8 `( s" _4 S
! ~ J3 h( P7 u4 S( E
; T2 a' v: g( K6 G6 b/ i
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
+ T6 x! p: T4 v. o& j9 J2 E: V! P! N6 U* Q& g2 b
}, N r+ N, s7 e; J
7 j7 W# r2 H+ ?: v$ A! @ B6 [
一线方案：白紫+卡铂+K药, k1 u: y! C' J- E
' T6 b; N7 `- X# c$ Q
/ p4 c! _5 U5 P y! A) C6 g0 h
。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，- ` B9 z3 X! {( C! e5 J! t
0 q& g1 J, f- W, l2 d4 o; t) _- t8 ?, `" |, l& z/ C/ f* A; {3 g) a
在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白; L; d; U& J, P, N0 C. }: Y
/ U* Y( C' t3 m1 m/ L2 ]9 J( h# W. N1 A7 r( [
+ ]6 g" o/ W! R. M Y
13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间; U" B [4 o# {
+ b2 I# ^$ c' k6 g$ D" c
8 p2 j) [$ k! \ d
8 s9 x9 |6 T5 H" z! u& a' p
/ r+ d- S7 x* c( I. R抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。9 J& P: p. S9 q/ \6 z. s% J
/ k, Y: E- w4 }# l
9 }+ b* S3 |# L( g% v4 K e
* ^6 h/ N+ a4 P
0 j* }' m. H1 y, j/ @3 R8 E2 c- o
1 H# `, q$ t/ W( A5 c9 ~ w
# a# \7 _2 ?8 T9 l6 G+ \& I7 h. V
; I& }: r7 t8 i5 B9 _8 B
; E) C) h% P' _9 ^2 u' [
: X3 R( [& G* ^给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退8 |2 T+ q) l/ T1 ~& }) V
5 a: a! f* N( H! g% e# g( v, q. M! A( }* I+ F4 }2 y
' d- m; m, B4 l; W( J6 C7 u* y缩，近乎CR。
4 U! J9 c5 |; f2 y
# E/ C+ ^; j) K; l
& y1 Z5 N }2 Y- }- D/ P2 h: F
; c5 g( B( e( Q. m! e
, H- J2 \! h6 y) N
4 V/ W8 w( i4 H! |" C
8 ?* f8 P1 W- w/ A# `7 V b: G
/ U0 k8 q8 F# O2 V V( [4 k
8 g! p8 U% Q2 S, S5 P3 N) m
+ s! v9 }; R# J3 w* K/ j4 v7 T& y6 c- |8 N8 y+ R. T# l
/ `; O5 x. J1 r, G
. I1 e0 }6 u% `6 o) C; R* ?& [8 O2 m! b5 e, s* P. T a, u
综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，6 Q3 R2 {1 \: D, e
+ D* H3 d# x) ]5 E
; ?# @" W* [2 u; {% D3 O
7 D- i! k4 P6 e2 l7 N! ]) q) N& g/ e( A8 W* p# e' y
可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
0 l' M. I4 T; r
1 W+ R5 m1 A( y: L# r( {- e2 D( R2 D8 T" B/ e. X, O* X. ?
- s1 M# t! W# E" ~' s
免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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1 r% J; _* J+ X. K) p7 c4 ^* q$ `# K3 B4 }% m
痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
- K' ?9 D7 l9 a( g" E% {9 Q
8 T, r F; n" G/ p* `+ R9 q7 s影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥8 R2 i6 r5 R8 ?% x
2 C, s8 y1 c" R4 ]* ]0 R
漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。$ L7 \/ C. O3 y6 m Z- E$ K9 g
# U; Q0 u' j/ y* [# ?( U
轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
5 p& Q5 C( Z! v/ E" E$ u6 u) Q. G: N$ q0 e g8 {
( c' E& \" L$ G6 ~3 H$ j4 p/ c, h缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。( Y3 Q3 V( z/ I% x0 ?& J6 Y
& y x* ]! ~& t9 p- `
9 @' C6 p% l3 h' m% {9 C% Q1 r5 y- V% @* _0 k8 b, f6 J
* i' g/ {9 L) J# c$ L' k# F; f/ J4 P X6 N2 A. N! U
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% W n- v, X# [% I0 K
9 d# }0 [2 N* V- I. @$ s5 B8 }& y+ ~/ _4 {! q1 l; n* r
* o" h: q7 X7 Z/ T
2 O( x) q0 R6 O8 S9 I+ X$ u
4 T3 V4 r/ r$ A# y9 ? _% }3 A0 t2 [# s! _0 @/ _/ R
8 _; S2 L, k' H7 C) a q9 u* p$ r临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室- }5 y) [9 k' y7 s6 P
0 Z4 S; O. j2 j* G" f
; L9 ]7 Q8 y$ B+ s; S查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度: m! F8 Q! P( z# i, c! O* P
. w6 W5 }' A, n1 w2 M" ?
: @( }/ E6 K5 E8 r高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过6 K) s! z9 g3 e0 N' ]% U
# v$ R0 F3 Z0 p( S! ~程。
" f6 n! g" r0 U/ t( S t4 N; A8 d" E9 w4 Z/ T3 E9 R8 [% f& M8 h
4 V0 s1 |8 ?+ Q; ]" @. {1 R( Q& T+ Y. ~- Z/ g, G5 o
$ a9 W9 f. C1 O$ x1 y! m. F
+ R$ z4 y* y5 w% |! m
# d7 t5 @- y1 Z0 F: J. {
: [6 Z3 D8 E S+ r( B! M
& }. a8 b# E* x3 m0 ~当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，& x" s* `4 `; G& {; q$ u# v t
8 y# Y; T5 f/ R* ~ J* r3 o6 q) t0 m# J" K5 X. B
) w: q$ z; L$ r, K D5 ~+ O
! S! G. f, R$ K3 e* `3 I; l: E4 \也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效1 _. ?- @, H6 P, d7 w d: e
9 f6 E' m) S, P# z7 i# T+ l' ? u
, S) H& Z6 Z2 D. T
2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治0 n( t! o" C, S: \* P. @
4 z& c0 A' r/ _7 g7 R$ b# g
( N& y9 }7 o6 I- O, `疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向' @& T3 D! W7 N r" y7 j
7 e( l* _$ `2 O8 ]! q) A
( F, r$ i0 J1 G, w( ]/ H& [
并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到9 x4 v$ \; Y) l' _
( U. f- H {; a. L( x
; h: N" a& o6 }: N( K
标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
( U* _) K! y/ Y5 i. N' _/ |: X3 O7 }$ k$ z' C9 O% ], r- {5 V/ F
: \5 Y: \/ G* e; `( t疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
- c$ \2 C9 Y) \6 \- ]5 i8 y4 X4 Y. {9 m: \3 | t
6 s5 X5 }9 i% g4 U. G
" o& o0 z; F/ j, x
参考文献：
% b4 ]$ y" ~) n' Q# J x# V% a* _$ m- F3 d
1. 周光炎.免疫学原理（第四版）
6 L y1 Z! c6 y: I4 q
+ q- Z2 F: y& j3 N+ ~0 D6 J1 g S
2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
! Q; p2 b4 h5 H7 ^/ r$ R1 p+ q4 S! g/ j9 ?* q
3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events - V- }8 t5 l, x/ w8 K8 d/ Z" C& B2 y
- A, H; B d# u" L* O' X
# R- I: w$ m& }0 H+ ^4 l
associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
0 o& q( y9 G! _, }, ^8 \+ n O; n
4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019, 6 }5 s: Q( O& k3 n4 d# M p2 y% z
5 D$ x4 \$ i6 p7 b4 @2 y( e' m# p& }7 L h
Vol.22, No.10
. W+ k3 m- k& q* P4 a" i r7 P/ \4 e& r
; o- Z( V' i3 M. n R1 t [
5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-8 y+ u- p0 d+ P+ @
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6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
8 Q* O1 y5 V" `/ K
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7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
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本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
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证据和治疗依据。
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