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& E. O8 q8 k) N: M7 q S作者:许长老$ M1 l# X5 N: d$ B" m9 q
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写在前面 与癌共舞与爱共舞 抗癌战争中,我们的武器库,决定了能否持久战。在此浮光掠影检点一遍,知己知彼,争取提高胜率。不点不知道,一点下一跳,原来我们抗癌武器库快要赶上军事武器库了,有核武器、化学武器、生物武器,以及各种常规武器。 ( d! u( s, O, s, f3 x
本文试尝将抗癌武器库做个分类。但分类方法很多,看取什么为参照。例如人的群分,参照可以是年龄、性别、种族、国籍、职业等等。本文中抗癌武器库的分类采用最基本的参照,分为化学药物治疗,肿瘤物理治疗,以及生物免疫治疗,如图1所示,基本上覆盖了主要的肿瘤治疗方法。当然,这分类是一家之言。 & o4 ]2 L& i) ?% J' x7 v/ w
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化学武器 肿瘤的化学药物治疗又可分为化疗药物治疗和靶向药物治疗 / y- z) p5 Z3 S- @0 n" F- G+ v
1、化疗药物 化疗药物分类见【附录1】。简单讲,化疗药物的作用机制大致可分成4类,分别是 阻止代谢 阻止DNA复制 阻止RNA形成 阻止蛋白生成 根据细胞周期【注1】,又可分为细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物。
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临床治疗中,为了强化杀伤效果,避免副作用叠加,往往将作用于不同靶点的,周期特异性与非特异性的化疗药物联合使用。例如肺的一线化疗用药是培美曲塞+顺铂。培美曲塞抗代谢,顺铂抗DNA复制。培美曲塞作用于S期,为周期特异性。顺铂作用于细胞周期的所有4个阶段,为周期非特异性。 F- d/ Q/ w' h% u' l4 B
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由于肿瘤的异质性,很有可能有的克隆只对抗代谢药敏感,有的克隆只对抗DNA药敏感。类似,众多肿瘤细胞不可能同时进入S期。因此,类似培美曲塞+顺铂这样的交叉联合用药能最大范围覆盖形形色色的肿瘤克隆。
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2、靶向药物 靶向药物可分为小分子化合物和单克隆抗体。 4 _% X, E/ ]9 r! F: L( K
化疗药物作用于细胞的不同部位。而靶向药集中作用于与细胞生长有关的信号转导通道,从信号转导通道最上游的细胞跨膜受体和配体(生长因子)开始,到中下游的各个环节(蛋白激酶)。掐断了细胞生长的信号通道,肿瘤细胞也就无法自我克隆增殖了。 $ d# @3 n1 L1 V& m1 C! j6 E+ |* ?
截止2015年,FDA批准了72个靶向抗肿瘤药物【附录2】,还有众多新药在临床。
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以表皮生长因子受体EGFR为例,开发的靶向药主要围绕着连接EGFR的两条信号转导通道。以下给出了针对EGFR信号转导通道各环节的一些代表性靶向药。
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* l3 q3 r7 V6 B! [/ k% q+ n图2 EGFR相关信号通道以及抑制剂
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每个环节的蛋白是否有靶向药,或有多少靶向药,和该蛋白的功能及结构密切相关。
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从蛋白结构讲,有些蛋白有着光滑致密的外层结构,靶向药很难找到结合部位。也有些蛋白虽然有不错的结合部位,但又缺少特异性,容易造成开发出的靶向药会影响一大批别的蛋白的正常运转,失去了靶向药的优势。由于种种原因,使得靶向某些蛋白例如RAS的药物开发困难重重。到目前为止最成功的典范是靶向EGFR以及ALK突变的药物。 , s3 F2 d+ o4 f
从功能讲,跨膜受体EGFR位于多个信号通道的源头。突变EGFR不光自己持续活化(磷酸化),也同时接受膜外生长因子,然后向下游所有信号通道发送生长信号,刺激细胞分裂增殖。抑制源头的效率通常高于抑制下游通道。从图2中可看到,如果在下游某个环节设卡,例如抑制ERK,EGFR信号完全可以经另一通道PI3K-AKT-mTOR转导。很多患者由于耐药失去对EGFR的抑制,试图退而在下游截断,效果始终不如人意。这有些像黄河发洪水,靠下游截堵难以成事,洪水总会设法让黄河改道,到达东海。最好的方案是对源头进行治理,或者上下游同步治理。( z) G$ m* _2 B
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联合用药,二联或三联,能部分截断多个下游通道。可是,肿瘤似乎总能找到新通道。同时,联合用药往往导致副作用的叠加,无法耐受。 - C; i y- C$ P% V9 H
一般来讲,下游环节抑制剂开发的目的是要抑制该环节蛋白激酶的磷酸化,例如RAF的原发或获得性活化。EGFR耐药的一个重要原因就是下游激活。
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单克隆抗体由于体积大,通常作用于细胞表面蛋白受体以及细胞周围的各种生长因子,例如表皮生长因子EGF,血管内皮生长因子VEGF,等。小分子化合物的靶向药由于体积小,能够像孙悟空钻入铁扇公主肚子那样进入肿瘤细胞内折腾。各有高招。 3 w; ^% b: C$ B9 S4 E6 g9 G) P
众所周知,化疗药几周期后会耐药,靶向药平均一年左右也耐药。
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另一方面,新药开发周期长,成本高。一款新药从设计、筛选、体外试验、动物实验、临床I期、II期、III期试验到最后上市,要7-12年,10亿-26亿美元。幸运的等到新药继续延续生命、不幸的等不及新药抱憾离世,冰火两重天。 ( {5 P1 W! Z# @+ K
化学药物治疗的最大挑战是耐药。 2 v0 G$ U, u: B2 n' v% O" ~+ J
附录: 1、化疗药物分类 " }- n7 l4 d$ M0 k
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2、靶向药物(2015) , P; t+ O! F" h. P% _4 N5 E8 a
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注1: 细胞周期可分为 G1-S-G2-M共4个阶段,以及一个G0期。G1与G2为DNA合成前期与后期。S为DNA合成期。M为细胞有丝分裂期,由1个细胞分裂为2个。G0为细胞休眠期。
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