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脑转移NSCLC的特罗凯优化方案

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8266 6 keenman 发表于 2017-3-8 14:04:55 | 查看全部 | 阅读模式 来自: 北京

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本帖最后由 keenman 于 2017-3-8 14:14 编辑

脑转移NSCLC的特罗凯优化方案


2017-03-08 老马 希望树

肺癌是恶性肿瘤脑转移最主要的来源。一项回顾研究显示,78例EGFR突变阳性晚期NSCLC,86%的患者使用了EGFR-TKI治疗,24.4%的患者在初诊时发现脑转移,治疗一年后的脑转移概率为34.2%,二年38.4%,三年46.7%,四年48.7%,五年52.9%,中位生存期34.4个月1。
易瑞沙或特罗凯治疗EGFR突变阳性脑转移(未经放疗)NSCLC的颅内有效率约为74-89%,中位生存期15.9-21.9个月2。
Stephanie Heon回顾分析了155例EGFR突变阳性晚期NSCLC,其中EGFR-TKI组101例(24例基线脑转移),化疗组54例(12例基线脑转移)。对于基线无脑转移的患者,EGFR-TKI组的脑转移进展概率显著低于化疗组,6月时1%vs7%,12月时3%vs17%,24月时15%vs30%3。

为了提高疗效,以及延缓耐药和降低脑转移进展的概率,需要对特罗凯标准服药方案进行优化。特罗凯仅能有限地透过血脑屏障,每天150mg一次的标准剂量时,在脑脊液中的血药浓度约为67-106nM,等于血浆中的2.8-4.5%,二者成线性关系4,5。脑部放疗史并不影响特罗凯的血脑屏障透过率4。增加特罗凯的剂量可以直接提高脑脊液中的血药浓度,然而特罗凯150mg每天一次已经是最大耐受剂量,因此采用特罗凯联合贝伐单抗或高剂量特罗凯脉冲方案更具可行性。

特罗凯联合贝伐单抗

Furugaki K建立了四种人源性肿瘤组织异种移植模型:HCC827(EGFR 19缺失),HCC827-EPR(EGFR 19缺失+T790M),HCC827-vTR(EGFR 19缺失+MET扩增),NCI-H1975(EGFR 21突变+T790M)。特罗凯联合贝伐单抗对HCC827有强烈抑制作用,对HCC827-EPR和HCC827-vTR的抑制作用较弱,对NCI-H1975肿瘤模型无抑制能力6。
特罗凯联合贝伐单抗在间歇停药时没有出现爆发性反弹,肿瘤在空窗之后增长缓慢,特罗凯单药与之相反,见图1。

图1

图1

贝伐单抗联合化疗或特罗凯的几个临床试验显示贝伐单抗并不会增加脑转移患者的脑出血风险7。贝伐单抗可以有效治疗放射性脑坏死或脑水肿8。贝伐单抗联合特罗凯可以明显增加特罗凯在脑脊液中的血药浓度,有治疗脑膜转有效个例报道9。

日本JO25567二期临床试验,将152位初次治疗的EGFR突变患者随机分配入组,77名患者进行特罗凯单独治疗,75名患者进行特罗凯与贝伐单抗联合治疗,结果见表110和图211。2016年欧盟批准特罗凯联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变的不可切除性晚期、转移性或复发性NSCLC成人患者。JO25567临床试验有41%的患者因为无法耐受副作用而停用贝伐单抗,导致停药的不良反应主要是蛋白尿15%和出血12%11。而BeTa和ATLAS临床试验中仅10-15%的患者因为不良反应停用贝伐单抗,提示15mg/kg每三周一次的剂量对亚洲患者过高12,13。

图2

图2

图3

图3

早在2006年,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Milton DT报道了特罗凯脉冲方案的一期临床结果,27例NSCLC患者,EGFR突变情况未知,均接受过化疗,分三个剂量组,每周1200mg一次,每周1600mg一次和每周2000mg一次。92%的患者只有1,2级不良反应,皮疹和腹泻为主,没有观察到剂量限制毒性。客观有效率5%。二期临床剂量定为每周2000mg一次14。

600mg每四天一次、450mg每三天一次或1500mg每周一次等高剂量特罗凯脉冲方案治疗易瑞沙、特罗凯或阿法替尼耐药的脑膜转NSCLC有一定疗效15。

Jasmine Foo研究了基于T790M突变耐药机制的特罗凯优化给药方案:(1)当患者无法耐受150mg每天的标准剂量而减量到100mg甚至50mg时,并不影响疗效和耐药进程。(2)吸烟患者的药物清除率明显高于不吸烟患者,将会更快耐药。即使剂量加倍到300mg每天,血药浓度与不吸烟患者,也无法延缓耐药。(3)特罗凯1600mg第一天序贯50mg特罗凯第二天至第七天方案最优,特罗凯150mg每天一次方案其次,特罗凯1600mg每周一次方案最快耐药16。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心开展了一项高剂量特罗凯第一天和第二天序贯50mg特罗凯第三天至第七天的临床试验,采用标准剂量递增方式,入组患者基线情况见表2,不良反应见表3和表4,疗效见图3,血药浓度见图4。客观有效率74%,中位无进展时间9.9个月,中位随访时间18个月。1200mg特罗凯第一天和第二天序贯50mg特罗凯第三天至第七天方案确定为最大耐受剂量17。

图4

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图5

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图6

图6

图7

图7

图8

图8

入组患者中有11例脑转移,其中3例接受过全脑放,1例SRS,1例手术。6例基线未经脑转移局部治疗的患者颅内有效率100%。19例进展后退组患者,16例检查了脑部MRI,没有发现脑转移进展。

对19例耐药患者进行了基因检测,78%的耐药肿瘤组织有T790M突变,见表5。

图9

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图10

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图11

图11

对于脑转移病灶小于4个,最大直径≤3cm,且有症状的患者,可先进行立体定向放射外科治疗,可延长总生存期。

这俩方案不适合原发T790M突变(丰度≥10%)或MET扩增(中高度)类型。

针对中国患者,贝伐单抗使用5-7.5mg/kg每三周一次的剂量可能更为适合。对于有胃和十二指肠溃疡史患者,应使用胃黏膜保护剂,例如丽珠得乐、麦滋林-S、瑞巴派特和康复新液等,禁止使用组织胺H2受体拮抗剂如雷尼替丁和质子泵抑制剂如奥美拉唑等,如果使用铝碳酸镁片,与特罗凯服药时间错开2小时以上。高剂量特罗凯当天可分次给药,减轻胃肠道刺激。

参考文献

参考文献


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本人不是医生,发帖内容是根据自身所掌握知识和以往的经验所建议,不构成治疗建议,请以医嘱为准

6条精彩回复,最后回复于 2021-10-25 21:06

愿生活如你意  禁止发言 发表于 2017-3-8 14:18:48 | 显示全部楼层 来自: 河北保定
提示: 作者被禁止或删除 内容自动屏蔽
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[LV.5]普通爱粉
沈丹阳  大学一年级 发表于 2017-3-8 16:32:51 | 显示全部楼层 来自: 湖北
谢谢鹰版的分享,学习了
babachong2000  小学五年级 发表于 2017-3-9 10:25:48 | 显示全部楼层 来自: 山东枣庄
学习了,谢谢!我母亲现在吃易瑞沙7个多月,有点耐药迹象,今天去医院复查。我是刚刚加入论坛,看到您的帖子,感受很深,想好好学习资料,为母亲寻找适合她的治疗方法(她自己到目前不知道),以后得向您多请教。(由于不能发消息,在这里说说。)
好人好运  高中三年级 发表于 2017-3-9 11:34:40 | 显示全部楼层 来自: 河南郑州
感谢老马,感谢版主!
累计签到:21 天
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[LV.4]与爱新星
jesse8424  初中三年级 发表于 2017-3-9 12:13:14 | 显示全部楼层 来自: 美国
感谢分享 很有用
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[LV.1]初来乍到
13995586295  小学五年级 发表于 2017-3-23 17:56:51 | 显示全部楼层 来自: 广东深圳
关于脑转这个用药好复杂,看晕了,有没有通俗易懂的啊

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