【前沿分析】PD-L1过表达+野生型EGFR=预后较差

手握N张检查报告单，不止看到了EGFR基因突变，还有PD-L1的免疫组化结果时，请留心，这二者之间存在一定的关联，并可能对治疗决策，预后的判断有一定的指导意义。



肺癌是男性癌症死亡的第一主要原因，并且是女性癌症死亡的第二主要原因，它已成为包括中国在内的许多国家的主要公共卫生问题。

约85％的肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）。 尽管诊断和治疗快速进步，但对于NSCLC，5年生存率仅16%。 因此，迫切需要找到一个有用的预后肿瘤分子标记物。 但是，没有具体的生物标志物可以常规应用于肺癌。

癌症的发展是一个复杂的进展，肿瘤细胞表面表达的 PD-L1 可以与其在T细胞上表达的受体PD-1 相互作用，从而诱发细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocye，CTL)的表达，最后诱导肿瘤细胞凋亡。

现在，已经在许多癌症中研究了PD-L1表达，包括乳腺癌，卵巢癌，食管癌，NSCLC和黑色素瘤。很多PD-L1的表达情况被用来作为PD-1免疫检查点药物的疗效预测指标。比如PD-L1阳性的患者，一项研究在PD-L1表达＞50%的患者中，采用免疫治疗抑制剂，客观缓解率达到92%。但是PD-L1的阳性情况，不只是这么一个用途，有文献指出，可以用来判断患者的预后情况。



最近，一项荟萃分析在亚洲非小细胞肺癌患者中开展，3116名患者，15项研究。分析结果表明：合并风险比（HR）为1.18。显示NSCLC患者中PD-L1过表达不与总生存期（OS）相关。然而，亚组分析表明PD-L1过表达与OS差的亚洲患者相关。

PD-1是B7家族中一个负性T细胞共刺激分子，其通过与配体PD-L1结合，可以抑制CD4和CD8 T细胞的增殖和活化，从而起到负性调控机体免疫应答的作用，最终在肿瘤的免疫逃逸以及肿瘤增殖中发挥重要的作用。

另一方面，作为一类重要的跨膜受体，EGFR可以与不同的配体结合，并参与增殖信号的传递，从而在肿瘤的增殖、迁移、粘附、浸润以及血管新生中发挥重要的作用。已经有研究初步证实，EGFR蛋白高表达与肿瘤患者预后较差有一定的关系。

另一项在使用EGFR-TKIs的晚期NSCLC患者中的研究，探讨了PD-L1是否与临床病理因素相关。该研究在170例晚期NSCLC患者中进行，PD-L1过表达的总频率为65.9％（112/170）。在肺腺癌中，PD-L1倾向于与突变型EGFR相关（PD-L1过表达在突变型和野生型EGFR中，64/89（71.9％）相对于32/56（57.1％））。亚组分析显示PD-L1高表达，在EGFR野生型患者中，有着更短的总生存期（OS）。如下图：



此项研究利用免疫组化法检测了非小细胞肺癌患者中PD-L1的表达，其表达与NSCLC的临床分期、淋巴结转移和术后生存期有密切相关性，同时，EGFR是否突变也与NSCLC患者的术后生存期有密切相关性。

最重要的是，研究发现PD-L1高表达可能与晚期肺腺癌EGFR突变存在相关性，但对于EGFR野生型患者，PD-L1过表达可以被认为是OS的不良预后指标。

很多时候，患者的免疫组化结果，病理检查单，会有PD-L1的检测，另外EGFR基因突变检测也是比较常见的基因检测，但是二者之间有什么联系，那么本篇研究得到的结论是：EGFR野生型的患者，假如还有PD-L1的阳性，那么这部分患者需要着重谨慎，甚至可以在适当的时间考虑PD-1的免疫治疗。也有数据说明，PD-1对于EGFR、ALK野生型的患者效果较好。


为何EGFR突变和PD-L1过表达之间有这样的关系？

很多人思考EGFR靶点的靶向药物和PD-1联合使用，但实际目前的推荐是EGFR和ALK阴性的患者使用PD-1，而且本篇研究指出EGFR阴性且PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者预后不好。那么EGFR基因突变和PD-L1表达究竟有什么关系呢？这值得进一步探索，也只有更深入的探索，了解相应的机制，我们才能在抗癌路上灵活地组合这些武器，达到1+1＞2。

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