马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
本帖最后由 二师兄 于 2014-10-21 08:49 编辑
Nintedanib (BIBF 1120)简介
bibf1120 Ofev(nintedanib)使用说明书2014年第一版.pdf
(373.03 KB, 下载次数: 219)
Nintedanib (BIBF 1120)是一种有效的三重血管激酶抑制剂,对VEGFR1/2/3, FGFR1/2/3和PDGFRα/β均有抑制作用,其IC50分别为34 nM/13 nM/13 nM, 69 nM/37 nM/108 nM和59 nM/65 nM。目前EMA和FDA已经接受了1120的上市申请(适应症是特发性肺间质纤维化)
EMA accepts marketing authorisation application for nintedanib in IPF
EMA接受了nintedanib对IPF的上市申请
http://www.boehringer-ingelheim. ... _june_2014_ipf.html
U.S. FDA Accepts NDA Filing for Boehringer Ingelheim’s Investigational Nintedanib and Grants Priority Review Designation for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
FDA接受了BI的在研药物Nintedanib的新药上市申请,并且授予了其在特发性肺纤维化的优先审查资格
http://us.boehringer-ingelheim.c ... onary-fibrosis.html
靶点 | VEGFR1 | VEGFR2 | VEGFR3 | FGFR1 | FGFR2 | FGFR3 | PDGFRα | PDGFRβ | IC50 | 34nM | 21nM | 13nM | 69nM | 37nM | 108nM | 59nM | 65nM |
从BI的资料来看,1120除了以上靶点外,还有一些额外的靶点:
附加靶点 | Flt-3 | Ret | Src | Lck | Lyn | IC50 | 26nM | 35nM | 156nM | 16nM | 195nM |
各靶点IC50值引用自以下资料:
BIBF 1120 (Nintedanib).pdf
(1.15 MB, 下载次数: 162)
BIBF1120 (Vargatef).pdf
(126.46 KB, 下载次数: 129)
1.体外研究
BIBF1120对酪氨酸激酶受体如EGFR, HER2, InsR, IGF1R 或者细胞周期激酶 CDK1, CDK2 和CDK4抑制效果不大, IC50都大于1x103nM。BIBF1120强抑制VEGF-刺激的HUVEC 和VEGF-刺激的HSMEC,EC50分别为9 和 7 nM。相反,BIBF1120 作用于FaDu, Calu-6 和Hela时EC50则大到几百倍。[1]
2.体内研究
在小鼠的Fadu 移植瘤中,按鼠体重,每千克处理100mg BIBF1120,结果显示肿瘤血管密度降低76%。BIBF1120 作用于移植瘤模型Caki-1, HT-29, SKOV-3, Calu6 和PAC-120同样有显著的抑制效果。BIBF1120已用于治疗多种癌症,包括:非小细胞肺癌,前列腺癌,卵巢癌,及结肠直肠癌。且BIBF1120目前处于二期临床实验阶段。[1]
3.激酶实验
VEGFR-2的胞质酪氨酸激酶域克隆到pFastBac载体上,与谷胱甘肽巯基转移酶 (GST)相融合。 GST融合蛋白在SF-9昆虫细胞中表达,用重元素萃取分离法提取。HEPEX萃取液包括20 mM HEPES (pH 为7.4), 100 mM NaCl, 10 mM ss-甘油磷酸盐, 10 mM 聚硝基磷酸单苯酯, 30mM NaF, 5 mM EDTA, 5% 甘油, 1% Triton X-100, 1 mM Na3VO4, 0.1% SDS, 0.5μg/ml 抑肽素A, 2.5 μg/ml 3,4-二氯异香豆素(丝氨酸蛋白酶的不可逆抑制剂), 2.5 μg/ml反式-环氧琥珀酰-L-亮氨酰-L-氨基丁烷, 20 KIU/ml 抑肽酶, 2 μg/ml 亮抑肽酶, 1 mM苯甲脒,和0.002% PMSF。谷氨酸和酪氨酸按4:1比例随机组成的聚合物作为基底物,每组50ul的反应液包括5 % DMSO, 40 mM HEPES (pH 为 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 0.5 mg/ml 聚谷氨酸/酪氨酸, 0.05% Triton X-100, 100 μM ATP, 1 μCi [γ-33P]ATP ,和 10 μl酶制剂。实验在室温下进行20分钟,最后加入10 μl 5 % H3PO4终止反应。沉淀物转移到GF/B 过滤器中,使用与96孔过滤器相配的万能采集器收集。通过闪烁计数器测定混合物的放射能。
4.临床组
NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases | NCT01684111 | Recruiting | Carcinoma, Non-Small-Cell Lung | Aktion Bronchialkarzinom e.V.|Boehringer Ingelheim | 2013-06 | Phase 1 | NCT01907100 | Recruiting | Mesothelioma | Boehringer Ingelheim | 2013-09 | Phase 2 | NCT01979952 | Recruiting | Idiopathic Pulmonary Fibrosis | Boehringer Ingelheim | 2013-11 | Phase 3 | NCT02009579 | Not yet recruiting | Uterine Cervical Neoplasms | Belgian Gynaecological Oncology Group; Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario; Groupe d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens; Mario Negri Gynecologic Oncology group; Multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer; Institute of Cancer Research, United Kingdom | 2013-12 | Phase 2 | NCT01948141 | Recruiting | Recurrent Non-small Cell Lung Cancer|Squamous Cell Lung Cancer|Stage III Non-small Cell Lung Cancer|Stage IV Non-small Cell Lung Cancer | Roswell Park Cancer Institute|National Cancer Institute (NCI)|Boehringer Ingelheim | 2014-01 | Phase 2 |
5.化学数据
分子量 | 539.62 | 化学式 | C31H33N5O4 | CAS号 | 656247-17-5 |
6.相关信息
抗血管生成药治疗非小细胞肺癌
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)
尼达尼布(BIBF1120)联合多西他赛化疗可延长肺腺癌患者的生存期
希望获得BIBF1120的相关情况
bibf2992 bibf1120 两项肿瘤III期临床试验结果引关注
[1] Hilberg F, et al. Cancer Res, 2008, 68(12), 4774-4782.
[2] Frank H, et al. J Thorac Oncol, 2007, 2(8), S380. doi: 10.1097/01.JTO.0000283231.76336.01
|
|