[CSCO2013]沈琳教授专访：胃癌的靶向治疗与循环肿瘤细胞检测进展【转】

医脉通：沈教授，非常感谢您接受医脉通在CSCO对您的专访。对于胃癌靶向治疗HER2过表达的患者，曲妥珠单抗联合化疗已成为我们的首选治疗。除了HER2这一靶点以外，针对其他靶点的治疗进展如何？
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沈琳教授：这是我们所有医生都比较关注的一个问题。HER2阳性的患者大约占所有胃癌患者的15%左右，也就是说，还有80%以上的病人，他们的靶点在哪，这是大家比较关心的问题。然而，胃癌的异质性比较强，我们所找到的靶点究竟是不是它的驱动基因，这是一个问题；如果是，它在人群中的比例如何，如何进行相关的临床研究，这也是大家关注的。众所周知，胃癌有好几个信号通路，不单纯是胃癌，其他的实体瘤也是这样，在这些信号通路当中，大家一般关注的除了HER2，还有VEGF-receptor（血管内皮生长因子受体）、IGF（胰岛素样生长因子）、EGFR（上皮生长因子受体）这样的路径。而这几个靶点，我们可以看到，VEGF失败了，EGFR也失败了。那么除了HER2，除了已经失败的，我们还有什么呢？
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最近一段时间大家比较关注的靶点，其中一个与HER2类似，即HER3，但仍处于起步阶段；还有c-met，与HER2不同，它的表达在胃癌人群当中的比例较高，为50%左右。我们同时发现，c-met与HER2存在共表达的现象，即c-met阳性的病人，HER2可能也是阳性的，但这种共表达只占少数，并非所有c-met阳性的病人HER2均为阳性，与c-met基因拷贝数的增加以及mutation（突变）的发生相比，这一比例是比较低的。目前，针对c-met的配体、受体、膜下酪氨酸激酶等位点，目前有一系列新的化合物、新的药物，或者新的靶向药物处于临床研究中。抗HGF（肝细胞生长因子）与抗c-met受体单抗都在做三期临床对照研究，一旦开始，此类研究又是选择人群，在未来的三四年以内，结果就可能揭晓，应该说是发展非常快的。另外，小分子的酪氨酸激酶抑制剂也都在进行一二期对照研究，相信也会很快进入到临床研究。总而言之，c-met这个靶点可能是未来大家比较关注的一个点，而且是最可能在近期获得成功的靶点。
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$ j+ n+ C' `$ |: `# E除了上述内容以外，今年CSCO对免疫治疗也有所涉及。以前的免疫治疗都是针对melanoma，即黑色素瘤，或者是一些与激素相关的肿瘤，什么时候轮到我们胃癌呢？事实上，在目前的前期临床研究中，我们发现，针对免疫靶点的免疫调节治疗同样可以使胃癌患者获益。我相信，在这些新的靶向治疗之中，胃癌的发展也一定不会像以前一样滞后于其他的实体瘤，我觉得这是大家比较期待的。
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% [9 C4 B& y5 r4 q% A, [0 N! [医脉通：针对HER2阳性的胃癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨和奥沙利铂并没有给晚期胃癌患者的OS（总生存率）带来获益，其作用似乎难于曲妥珠单抗相媲美，您如何看待这样的研究结果？

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沈琳教授：这样的研究结果有许多值得我们思考的地方。首先，在体外环境下，若将拉帕替尼与曲妥珠单抗相比，大家都认为拉帕替尼好，因为它直接抑制肿瘤细胞的作用非常强；但在体内环境下却并非如此。人体内的环境与临床前及动物实验的状况是不一样的：首先，人的免疫系统和动物迥异；另外，肿瘤并非一个一个的细胞，它有它的机制及生长环境，这是必须要考虑的。另外，进行临床研究时，小分子酪氨酸激酶抑制剂在与化疗药联合时，能否实现1+1≥2的效应，也值得我们去思考，因为拉帕替尼与一线化疗，卡培他滨联合奥沙利铂，二线和紫杉醇联合，这三种药物都是化疗比较常用的标准治疗。按照道理，跟它们联合似乎是可以强强联合，但事实却并非如此。
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所以我认为，关于治疗方案的选择，值得我们在临床治疗前做充分的研究，再应用于临床。看到别人都在做，我也要跟上，一是浪费了资源，浪费了时间，更重要的是不能使我们参加临床研究的患者受益，反而受损，发人深思。基础研究到临床不是那么容易的，需要做很多的工作。此前很多TKI（酪氨酸激酶抑制剂）的经验和教训应该让我们去汲取，不是说我拿过来就能用，因为不是一类药物：一个是小分子的酪氨酸激酶抑制剂，一个是单抗，怎么能一样呢？过度的乐观可能是导致实验失败的原因。但是不是说，拉帕替尼对胃癌就一点儿效果都没有呢？我也不这么认为。综上所述，你要选择你合适的目标人群：你的人群是HER2高表达吗？它与哪些指标相关？抑或是跟它的突变或基因拷贝数有关？这也是需要重新论证和思考的，重新寻找它真正的标志物，这一点是很重要的。

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% U" j# n  `; \3 ^+ K5 ^医脉通：今天的循环肿瘤细胞检测专场，您做了非常精彩的参会报告，请您为我们介绍一下目前循环肿瘤细胞在我国的胃癌诊治方面获得了哪些进展？未来的应用前景如何？
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3 [3 w1 ~% C% ^6 O2 d+ e沈琳教授：循环肿瘤细胞应用于胃癌诊疗中在国内只是刚刚开始，远远没有乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等发展得快，为什么？在我们的传统观念里，胃癌是在腹腔里转移的：淋巴转移，腹腔播散转移，最多是肝转移，而腹腔以外的转移则比较罕见。若要寻找循环肿瘤细胞，肿瘤细胞首先要进入体循环，我们原先认为，其数量肯定很少。诚然，这一阳性细胞数与乳腺癌、非小细胞肺癌相比是比较少的，但终归也有，且数目与我们传统的观念相比还是有差异的。我们说腹腔播散转移，什么叫播散转移？通俗地说，肿瘤直接掉下来，落在里边就长。可是我们发现，腹膜转移的病人外周循环中的肿瘤细胞数量并不低，这就促使我们思考，肿瘤到底是沿血行途径而来，还是掉下去直接播散的，这是值得我们思考的。
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目前，我们只能对循环肿瘤细胞进行计数，估计患者预后如何：肿瘤细胞数目多，复发转移的几率或许较高，预后欠佳。这些细胞是不是数量多预后就差，对化疗的反应也比较差，只能这样估计，相当于定性，而不能真正的定量和分析。我们要知道的是，鉴于循环肿瘤细胞同样具有异质性，它有哪几个类型，属于什么类型，随病人病情的变化发生了什么样的演变，这都是我们想知道的。
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循环肿瘤细胞检测技术有一个很大的好处：血液标本是比较容易获得的。每次都去寻找肿瘤组织取活检是非常困难的，特别是术后的病人，有创地采集组织风险会很高，对病人也没有什么好处，况且也不一定就能采到。循环肿瘤细胞至少能帮助我们动态观察了解病人的病情变化，以及监测其发展演变的过程，进而帮助我们及时合理地调整治疗方案，因而具有非常重要的意义。虽然目前仍处于起步阶段，但这项技术在未来的发展前景，即临床的需求及临床的相关性会特别强。我相信，它的发展是大家都关注的。
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此外，关于如何富集更多的循环肿瘤细胞，科学家们可能会建立越来越灵敏的检测平台，对于临床医生所真正关注的某些点，我们能够借此了解和认识。目前高通量的检测已能做到单细胞水平，而国外甚至可以做单细胞培养，如果能走到这一步，那很多问题都解决了：也许我们的耐药问题就解决了，也许病人转归的问题也解决了。这一领域的进步，结合我们外周血液里的肽段或DNA等因素进行综合分析，一定会让我们更好地了解某一个时期内患者的肿瘤生物学特征，以及病人体内内环境的改变，所谓知己知彼，才能百战百胜，更好地了解胃癌患者的整体变化，从而选择合适的治疗。

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从现在来看，专门针对胃癌的靶向药还是太少