本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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心脏标志物的分类及临床应用咨询
/ [5 ?* O. j( i$ _0 G一、概述! A# y4 q. g/ M+ \/ n
(一)常见的心血管系统疾病- m: H" x& X: e$ S2 @9 K
 1.冠心病
: {1 q: B0 E5 X1 g) w 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
; r9 N% D' T6 O* G- t& S0 Z' D Q 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
" c E A- \( c) z* [& Z 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。( B( ?- z' {. }: }7 L2 E
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。( z: W6 l t7 [; R5 ~6 l0 {
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
. Y0 G0 ^# t! n4 c 2.心肌疾病+ P: i+ G/ o- W. x+ |' h# i: J
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
9 S. l/ v+ Y0 L# U* i1 c& `4 m 心肌病:心肌的扩张,纤维化等5 j4 U9 {, y: [7 t1 I( ^
 3.心力衰竭% {. l. R$ ^/ J' L
 急性左心衰:肺水肿
. s3 E! z& {6 G* Q e2 ` 慢性充血性心力衰竭
+ f0 X/ K t+ u8 P5 O7 n$ a+ u(二)心脏标志物的种类
, i! b) S' O. S- ~% w$ C 反应心肌组织损伤的标志物& Q8 Z# Z3 j Q5 k
 了解心脏功能的标志物" _2 L1 g2 V# Y M$ q; Z; I
 心血管炎症疾病的标志物' U- ~( p. |( L( _6 B* D
: U' X( v' d7 g3 j
二、心脏标志物及临床应用
, P6 X2 C% ~# i: l2 {& M (一)反应心肌组织损伤的标志物# Z# C: } ?2 P: \
1、基本概念
4 f6 e S3 ~8 o' D 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)1 o+ C2 v" `5 ~9 z4 r
 Found only in tissue of interest
- ]6 L& s" f$ `# t1 y" x" P High gradient allows early detection
( w- Y2 b0 E- H# Q# |( g! B; C Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
$ X8 k* s8 H) M( b# c 心肌组织损伤标志物的定义
$ X' H& z3 a+ U6 O5 Q心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。$ U6 k/ v! g4 u: \5 s0 R2 I% g$ S
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
A6 ~1 h8 r' c& i- J# W5 Z7 t2、心肌损伤标志物的临床应用 K* r0 D, l0 a7 R. w# [0 y
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价" B" D5 F9 i/ i4 X# G5 A) d+ V
 AST(门冬氨酸转移酶):
( T; \% Q' \$ F8 t# T 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。, B6 i, e7 }3 P1 ~
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。% x" A- `, h% f3 ~0 `
 LDH(乳酸脱氢酶):
% K5 U# H+ P6 l0 n# B+ h# m) y 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 A* B @& x9 |3 B$ A/ Z
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
, m. |0 E% b4 {/ o ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。6 D4 P* B. U- d; K3 j
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。, [& G9 W; I: i/ `0 Z3 I& w
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
+ v. R* \6 d! S H9 T9 z. Z( V ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。/ y+ H6 i1 @ ?6 u
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。- y4 B L9 o- s' ^ Z: z: o: Y& a
0 ~! ~5 P$ K2 I% ?' Y# ?
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价* i" i7 M# P6 K2 e. q
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)6 S# m6 J2 s" O4 `9 ^5 D: g! b* z
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
: `6 d9 ?; @5 d- L# H1 E6 p7 |: [AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。! }% a% T8 r$ x$ B: R, Y Y
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。2 i8 I2 g' W0 S5 u7 m( I
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
) K! d" ^& `' W$ p# F4 o( f( t在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
, Q; {1 q2 [0 h l3 h l CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:# F, ~0 T: V/ h# s& Y
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。0 O4 ~" q1 S3 ^4 Q
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。- E8 P1 s W* e3 O$ N/ L# o
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
$ i% h. m8 z: u' U2 q8 g) }( I' JⅡ、肌红蛋白* ^4 J5 U# Q7 w4 L
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
' z K7 E2 n5 t. `9 ]在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 & M4 }6 \5 j2 Y, v* [0 ?
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:# g+ ~6 ^& k, y3 D1 v/ W
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
! N7 z: n0 j4 t, F②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
! Y& c" v% j5 M0 jⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位, Q( m8 e b7 X0 ?* V: C7 s
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:( p: `/ L8 L6 ~) d; O/ A$ Z
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
7 p9 h, a- q" x# a1 _ 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。9 E# L- q+ C4 ^0 z3 j
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
: q) _) Z+ O$ w! L1 O* d$ c/ ^ cTnI、cTnT的优点:4 F# ?: y; ?) I2 W2 p6 |
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。2 s# W8 o# B* s8 h/ \
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
. ~! W* K% y/ [' _, b' f! _% r 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。) Y, `' ?2 R% p. A
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
% ~% \6 ~, h; k! q6 x cTnI、cTnT的缺点:+ U$ j: i0 x6 B o+ I" w9 _5 X
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
. t4 x8 i; [1 ]: M& B1 T7 x+ q 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
0 h6 {! V( c2 D* H8 nⅣ、研究中的新标志物
2 V7 G3 ]( S- I6 a5 D$ U3 o3 F5 K——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
6 _8 ]% Q* N# f% k: S0 oFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
. |+ d, Y0 I/ E+ m( y3 Y* NFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
% G9 G$ j2 P6 O7 c! E为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。$ |. k9 L( F: X9 Q5 j$ C" [
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) 0 i; U2 \$ y% v5 h1 T8 D+ t& H
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
) S1 u: c/ C; d( X生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。# @. o( ?1 l1 @# p; g8 H
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。0 [/ b# T9 N) X' C4 n' p
Ⅳ、研究中的其它新标志物+ L2 C5 h- Z0 }1 ^9 M1 @' Z
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
- d3 m2 N J9 g) h# V7 M5 p 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。- J( m" X7 u O0 D
2、心肌损伤标志物的临床应用
+ K( c A: A: ~1 f- } Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则3 m! ]" y# ?5 ^0 I+ `$ e. w6 Q# F
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。# @/ V$ {9 T" T, i
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
" }% w& ?) Q8 l! M) J% o& r Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死6 G6 A8 |0 a- r- V1 ? ^- ?
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
+ `& `4 j, g: K* S+ o4 g/ j3 | 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
. W: G8 p% O) i: ^" R ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
$ E6 y m& `; _) @ 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。$ i' A' T3 r* K" Z8 @$ X) W8 r7 K
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。9 q( W. Q/ f4 o
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
) W* y9 |4 ^' {& m0 v8 Y(二)了解心脏功能的标志物
. T k. {: T+ u* [' n 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
! o m1 v8 h& E; V z/ Q' p 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。1 g; Z# Z0 E. O; L+ R' F( I( d
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 3 j* S& a+ y9 k
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。. S" [/ H2 O! N$ S! w
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
~* ?6 Z2 f/ z BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
, w0 p' w- x9 i' V9 \ B 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
+ }& z* p: R% l0 ~! a2 ~! |1 [2 K 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
" F r, ?, B/ E 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 ' h: |6 a; k: K! P) w5 ?: _: @
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
1 J9 V0 q3 _9 _5 @6 C5 ^ (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。6 X9 H J$ u' m! A/ k2 \" s% Z
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。8 q2 l, O4 H, P1 f! v
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
4 _) E) M' s( ?, A- k; L! A2 Q4 A; F 临床应用注意:# R X! W* m: B: n
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
2 [1 z0 ~9 |6 O BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 9 F+ n) ^; v( g6 R3 f1 c: ~+ [% Q
(三)心血管炎症疾病的标志物
2 V+ j# a' K" J; H 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。/ L% v U' S" l6 Y5 g# ~ i
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
) t7 B3 k: z7 \) J# o. B- I' j( W xCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;1 ]7 [: c, e z; y) N+ s* o2 H
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
, l2 e/ i! T4 }4 c CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
# U5 S+ K, K0 Y- z( ^ CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
5 ]% \, R0 x t" ?: x/ T 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。 a/ y# T8 q" x f* C8 y
超敏CRP(hs-CRP):
; I3 ^0 {9 Z% q' K1 D7 h, t 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。1 p. j6 g/ O" s) ?
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。, l# K$ Z5 _/ o$ y
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。1 q8 V& @9 W5 [; n1 r/ {
 超敏CRP(hs-CRP):
$ M% Y8 d3 [* R9 u0 B, b 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
, ~6 A) N: _. r* e- S7 a! A9 D三、临床应用咨询
) t) {( d; l. j, [* i9 r) w 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?; u- U+ L8 k6 w
 技术的原因!" d7 m1 n3 f3 e; `+ D
 临床意义的原因!
- y# S( A1 {' o$ D, X9 C2 ? 2、CKMB>CK?
5 H' K7 _" K! P1 m# y: @% f 技术的原因!6 ^! G/ v6 |! y6 p6 ^7 e
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。" K! \6 k9 s$ \
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB ! d3 Y- I* w% W, W, \9 y
 CKMB=CK-B×2
! d- W# J* _; k! t* K 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。- r6 S; i. _# M6 t+ f1 A/ [% a
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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