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) K! g C4 q" X# p在HER2低表达乳腺癌治疗领域目前是T-Dxd(DS-8201)一家独领风骚,但今年ESMO大会发表的TROPiCS-02研究结果显示戈沙妥珠单抗后线治疗HR+ HER2-乳腺癌同样优于化疗,其中HER2低表达人群一样获益明显。那么治疗HER2低表达乳腺癌T-Dxd和戈沙妥珠单抗如何选择? . d" w6 [8 m, e- m% V5 x8 G, m
戈沙妥珠单抗后线治疗HR+HER2-乳腺癌同样有效 戈沙妥珠单抗(商品名 拓达维®)为靶向TROP-2的抗体耦联(ADC)药物,今年6月已在国内获批上市,适应症为用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少一种治疗针对转移性疾病)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。 + V2 b2 Z# {. ]+ S" Y" N
戈沙妥珠单抗除了有三阴性乳腺癌研究外,也有治疗HR+ HER2-晚期乳腺癌的研究。ESMO大会报道了戈沙妥珠单抗治疗多药耐药的HR+ HER2-晚期乳腺癌的TROPiCS-02研究的OS二次中期分析结果。 4 _+ h0 }" v Z* [* I
TROPiCS-02一项随机对照的III期临床研究,纳入接受过紫杉醇、内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和 2-4 个化疗方案的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,入组患者随机1:1分配接受戈沙妥珠单抗(SG组)或医师选择的化疗方案(TPC组)。
Q3 \6 z/ e8 Y3 |共有 543 例患者接受随机分配, SG 组为272例, TPC组为271例。患者先前接受过的化疗方案中位数为3;95%的患者有内脏转移。在 2022 年 7 月 1 日的数据截止时,中位随访时间为12.5 个月,SG 相比TPC组显著改善了 OS(中位数 14.4个月 对 11.2 个月;HR,0.79;P=0.020)。
0 N0 J. O) H# G! d& C 此外SG组相比TPC组也提高了ORR(21% 对 14%,优势比 (95% CI):1.63 (1.03-2.56), P=0.035。SG组患者的总体健康状态也更好,症状恶化时间也更迟。
: R' h( _) u, s- p u$ J g0 l图一 TROPiCS-02研究OS曲线,蓝色曲线为SG组,红色曲线为TPC组 9 w4 U+ [, Z2 R1 _
戈沙妥珠单抗治疗HER2低表达也有效 . d" b" E" y' j; y1 x( g+ T+ m
我们现在知道HR+HER2-乳腺癌中其实有50-60%的患者是HER2低表达的,ESMO大会也报道了TROPiCS-02研究中依据HER2表达状态进行分层的亚组分析。分析结果显示,HER2低表达和HER2 无表达(IHC 0)的PFS相比TPC均有明显延长,而ORR方面HER2 无表达患者中戈沙妥珠单抗组和TPC组无明显差异。
1 n- ?7 [0 o5 G3 ]- b注:HER2低表达定义为HER2免疫组化(IHC)为1,或HER2 IHC为2,但FISH检测无扩增。
: G2 R+ C; m9 Q4 B6 c" b5 B& `图二 TROPiCS-02研究中HER2低表达(Low)、HER2无表达(IHC0)以及总体人群(ITT)的PFS曲线,绿色为戈沙妥珠单抗,灰色为TPC
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2 @8 X5 T: B6 C: v9 N( _$ B( P& l图三 TROPiCS-02研究中HER2低表达(Low)、HER2无表达(IHC0)以及总体人群(ITT)的缓解情况,绿色为戈沙妥珠单抗,灰色为TPC * U5 [, S) T: ^( d0 L: I; S
问题来了,HER2低表达,戈沙妥珠单抗和T-Dxd选谁? ) F. l/ g" }$ [" p6 G! h! N
T-Dxd(代号DS-8201)已被美国FDA批准用于先前接受过化疗的转移性或复发性HER2低表达乳腺癌治疗。那么都能治HR+ HER2低表达乳腺癌,T-Dxd和戈沙妥珠单抗怎么选? 2 N( ?; ]5 X4 `: u: b1 K8 I
疗效上看 ,T-DXd治疗HR+ HER2低表达的中位PFS绝对值比戈沙妥珠单抗更长(10.1个月对6.4个月),但戈沙妥珠单抗研究入组的患者先前接受过更多化疗,所以PFS绝对值值不能直接比较,只能比较相对TPC的PFS相对风险值HR,这个HR越小代表PFS获益相比TPC越大。T-Dxd的PFS HR 为0.51,而戈沙妥珠单抗的PFS HR为0.58,T-Dxd略优。
. f$ g- e3 G8 y( D& R; g- DT-Dxd疗效略优,那先上T-Dxd?但现实并没有那么简单。首先HER2 IHC检测结果0和1其实不是很靠谱,因为IHC检测,病理检验人员的主观性很大,而因为IHC 0和1的区分以前不是一个重点,所以据说HER2 IHC 0和1在不同病理检验人员之间的不一致性在25%、26%。因此呢HER2 IHC1的患者,是不是真的就是1而不是0呢?另外HER2低表达和无表达的异质性高,还会互相转化。
+ H" o( d" k9 ?图四 临床实践中HER2表达不稳定
) r8 E+ H w5 A那HER2 IHC1的患者直接选戈沙妥珠单抗?那也没那么简单,因为戈沙妥珠单抗是靶向TROP2的,TROP2的表达对戈沙妥珠单抗疗效是有影响的。简单来说TROP2表达越高,疗效越好,TROP2低表达(H评分0-100)的疗效虽然也比化疗好,但是好得有限,生存期绝对获益1个多月。 * T* k# T( R b$ U" B. `1 @
图五 戈沙妥珠单抗治疗三阴乳腺癌时不同TROP2表达水平的疗效
: ?$ d' x( A4 f) x所以T-Dxd和戈沙妥珠单抗怎么选,还得综合HER2和TRO2表达水平来分析。另外这两个药物会交叉耐药吗?目前已知治疗三阴乳腺癌,戈沙妥珠单抗耐药的患者接受T-Dxd治疗有效,你看 T-Dxd连三阴都能治,说明HER2 IHC 0也不是完全没有HER2表达的。但反过来用过T-Dxd再用戈沙妥珠单抗还有没有效就未知了。
7 v7 i% ]8 Y8 EHER2低表达,我们还是了解得太少
6 t. J( g* X4 k5 NT-Dxd和戈沙妥珠单抗怎么选,经过上面一通分析后更加糊涂了,糊涂就对了,我们对HER2低表达乳腺癌的了解还是太少。
. z4 ?6 B2 w( |: G这是一个新的领域,不同药物如何排兵布阵还是缺乏研究,就目前来说国内只有戈沙妥珠单抗获批上市,适应症为三阴乳腺癌,如果HER2低表达患者急用也只能用到戈沙妥珠单抗,而T-Dxd今年8月在中国大陆递交了上市申请,适应症为HER2低表达乳腺癌,相信在不久的将来就会获批。
* c- j! @# J2 |4 }# N图六 HER2阴性乳腺癌或许根据HER2 IHC状态分别接受T-Dxd或戈沙妥珠单抗,但后续如何用药?是交叉用药还是用新的ADC药物 ? / t+ p6 E0 [9 N& p, v: B7 ^
参考文献 [1] LBA76 - Overall survival (OS) results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC). Hope S. Rugo presented at ESMO Congress 2022. [2] 214MO - Sacituzumab govitecan (SG) efficacy in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (MBC) by HER2 immunohistochemistry (IHC) status in the phase III TROPiCS-02 study. Frederik Marmé presented at ESMO Congress 2022. [3] Shanu Modi et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. July 7, 2022 .N Engl J Med 2022; 387:9-20 DOI: 10.1056/NEJMoa2203690 [5] A. Bardia et al. Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. 0 I' |% n& T$ e4 t
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