• 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help22

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

细胞周期蛋白依赖性激酶CDK抑制剂联合来曲唑治疗乳腺癌II期实验有效

[复制链接]
6205 14 seacat 发表于 2013-5-19 12:52:31 |

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册

x
本帖最后由 seacat 于 2013-5-19 13:58 编辑 / r* W* M& n2 m$ ^

, H7 }" K6 A5 ]+ ihttp://www.yypharm.cn/news/jishuwenxian/2012-12-09/208.html
1 }4 a5 s1 X& O% S& c9 k+ j) s
+ F0 [6 A, I: S# z6 [& P辉瑞在第35届圣安东尼奥乳癌研讨会上公布,其细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂PD-0332991和来曲唑(letrozole)联合用药在一个二期临床实验中和来曲唑单独用药相比,延长晚期雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌患者中位无进展生存期达18个月。主要副作用包括疲乏和嗜中性白血球减少。如果不出意外,辉瑞将在2013年进行PD-0332991的三期临床实验,首次上市应该在2017年以后.(对ER+、HER2+乳腺癌效果最好,PFS 18个月的数据即出自该组病人数据)" X  x% @* l$ g# ?$ @

/ U4 Y$ u( R7 p  ZCDK是很老而又具有争议的抗肿瘤靶点,自上世纪九十年代开始进行多项临床实验,因为药效不明显而且显示较高毒性而一直未能进入三期临床。制药巨头赛诺菲、施贵宝、罗氏等制药公司早些年就停止了其CDK抑制剂的开发。4 @( i7 |) [- O/ }
• 尽管基因很少发现变异,CDK在一些肿瘤中常常高表达。因为CDK对正常细胞的调控功能,大部分专家相信尤其是广谱的CDK抑制剂作为抗肿瘤药的治疗窗口会很低。2 U, ^; T, b0 w  d: ?9 q7 r
• 今年八月,另一制药巨头默克开始其CDK抑制剂dinaciclib(MK-7965)的三期临床实验,治疗复发后慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。Dinaciclib是CDK1、CDK2和CDK9抑制剂,一期临床实验中对复发后CLL患者表现62%的应答。
. S5 S3 C2 _7 H) u2 Q4 L* R# z+ q: o4 C# m  l2 Y3 P! o* e
6 w( f, Z% f5 d, Y
% v. |$ R+ C8 r( j, k" w) N
【药源解析】:( Z! q% r+ Z2 P: ^4 J: Z
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)共有13个成员,都属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,依赖与细胞周期蛋白(cyclin)的结合,促进细胞周期时相转变,启动DNA合成以及调控细胞转录等关键功能。在细胞周期不同时期中,不同cyclins的集聚与相应CDK结合并被激活,比如cyclin D能与CDK2、CDK4、CDK5、CDK6结合,所形成的活性复合物在G0/G1期转换中起关键调控作用。Cyclin E可与CDK2、CDK3结合,是Gl/S期DNA合成与M期有丝分裂的活化复合物。因为CDKs在所有细胞包括健康和肿瘤细胞的增殖与死亡中所起的关键作用,广谱的CDK抑制剂,尤其是针对未经过基因筛选的患者很难展现较高的治疗窗口。剂量大了毒性太高,而小了又没有药效。所以选择地抑制部分CDK就变得格外重要。当然因为大部分CDK亚型具有相对近似的化学结构,如何提高CDK抑制剂的选择性又是另外一个挑战。事实上,尽管dinaciclib抑制了CDK1、CDK2和CDK9,其选择性和flavopiridol相比依然稍高,临床上体现较少的不良作用。! }  _) o9 v: b) r

/ m) w8 ]! W5 Z3 u + t3 |) b4 b/ `) Z, H- z( W
# d# K0 m+ r7 R4 b! w% S& z( E
在蛋白激酶抑制剂类药物设计中,无限制地提高单个激酶抑制剂的选择性一直具有争议。因为肿瘤信号通路的复杂性和互换性,比如CDK2从一定程度上可以起CDK4和CDK6的功能,甚至可以被其它信号通路取代,因此大部分药物化学家相信选择性地抑制精心挑选的一组激酶可能会取得更好的疗效。PD-0332991同时抑制细胞周期蛋白依赖性激酶亚型4(CDK4)和亚型6(CDK6),CDK4、CDK6和细胞周期蛋白D结合,调节细胞周期G1期时相转变。抑制CDK4、CDK6能阻止视网膜母细胞抑癌基因蛋白(Rb)的钝化,干扰肿瘤的生长。
& b. w, C: P( `9 E- X( G
/ u8 e, q% g, ~, B) x/ F% x / H7 l! f  U2 @* j: N9 X/ q
8 V) y) I' m1 |4 W9 \$ a
另外,缺乏相关的生物标记物,从而难以基于基因特征筛选患者群是CDK抑制剂很难进展的另一个原因。临床结果分析比较指出,注册有66位患者的PD-0332991二期临床实验的应答率和CCND1的基因(表达cyclin D)表达未显示相关性,但和雌激素阳性直接相关,表明ER是较好的生物标记,也是这个早期临床实验成功的关键因素之一。8 V2 w3 C& g! R9 D+ Z: i
+ a! k4 _2 Z+ y% ?7 W. K
7 r1 m( T/ W, U7 V  }5 q) ^0 I
0 z' A9 D2 ]$ j( p: @
一般认为,CDK1、CDK2和细胞毒素联合能起协同作用,而CDK4、CDK6更应该和靶向化合物,比如芳香化酶共同使用显示疗效。PD-0332991的联合用药来曲唑(商品名:Femara)属芳香化酶抑制剂,适用于激素受体阳性或激素受体状态不明的、绝经后妇女的局部晚期或转移性乳腺癌的一线内分泌治疗。也可用于抗雌激素治疗失败的、绝经后妇女的晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。
" ^9 i" N& f' V3 J6 a0 v1 b2 Q9 }. i3 L) O  Z
) o- l6 l" u* }
( u1 u4 w/ l2 m) _  _! b' z
【未来影响】:毫无疑问,CDK抑制剂的开发走过一段弯路,许多制药公司,包括赛诺菲、施贵宝、罗氏等制药巨头甚至放弃这类抗肿瘤药的研发。Dinaciclib和PD-033291的初步成功进一步说明不要轻言放弃,进一步精心策划研发策略比如选择机制更清楚的单个或一组靶点,如何把握选择性和给药途径,还有成药性、单独给药还是联合用药等等都会对课题的成功起关键性作用。目前我们对CDK4和CDK6作为抗肿瘤靶点就比pan-CDK更了解,开发CDK4和CDK6抑制剂PD-033299有望比开发pan-CDK抑制剂flavopiridol具有更高的成功可能性。筛选适当的患者群也是必不可少的步骤,CDK4、CDK6抑制剂PD-033291和来曲唑联合用药对雌激素阳性乳腺癌患者显示疗效,cyclin D下游的mTOR抑制剂也可能是不错的联合用药伙伴。
( W! O: I) S1 M) e* i
% k3 [( l4 _7 v
: |# t3 a9 n+ R; Y  C3 d9 p: W
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”

14条精彩回复,最后回复于 2015-10-28 06:36

seacat  版主 发表于 2013-5-19 12:54:01 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
这个药是有非正版的,就是不知道价钱如何,如何灌装。
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”
seacat  版主 发表于 2013-5-19 13:49:44 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
本帖最后由 seacat 于 2013-5-19 13:55 编辑
% b4 i9 l, w7 x$ P8 ?
7 n4 a0 q% V6 s+ s7 D4 s来曲唑联合PD0332991治疗乳腺癌的实验3 d* }; A7 e! r

4 |' Z- p: D) g1 x! Q# R9 y3 tBackground: The G1/S checkpoint of the cell cycle is frequently dysregulated in breast cancer (BC). Initia& D# {2 _5 M3 ]( h% ^8 r& v2 Q
efficacy of PD0332991, a potent oral inhibitor of cyclin-dependent kinases (CDKs) 4/6 was shown in a; B; u' x* B  P3 _% H, `
variety of solid tumors and in combination with letrozole in a randomized phase II trial.
1 ]# [; v, X& t5 l2 U. ]
5 j. {+ Y, m% v8 g$ `# J. f+ X% L  N' iMethods: We performed a phase II, single arm trial of PD0332991 in women with advanced BC. The primary objectives- G+ b/ T( e* e' I! g, a0 W
were safety and efficacy. Eligible patients had histologically-confirmed, stage IV BC with primary o$ r3 E! W3 ?8 H) Z1 B+ s$ \- x& m
metastatic tumor positive for retinoblastoma (Rb) protein expression, measureable disease by RECIST and
$ d8 ^$ Q& L( E  Y7 R% Tadequate organ function/performance status. PD0332991 was given at 125 mg orally, days 1 – 21 of a
. E9 l+ r% P! l" v# h$ r+ d4 k28-day cycle.
Tumor was assessed every 2 cycles. A two-stage statistical design was employed. Secondary4 Z0 M/ s6 t4 z3 A3 a
objectives included predictive biomarker assessment. 7 @3 i9 t- l/ q& v& @8 ?" j2 p4 w
" f) {: c* n2 d# A6 K
Results: 36 patients were enrolled; 28 who completed cycle 1 are reported: 18 (64%) HR1/Her2-, 2 (7%) HR1/Her21 and 8 (29%) HR-/Her2-. 90% had prior chemotherapy for metastatic disease (median 3 lines); 78% had prior hormonal therapy (median 2 lines) Grade 3/4 toxicities were limited to transient neutropenia (50%) and thrombocytopenia (21%). One episode* B8 b/ _- v; d- ?5 Z2 U
of neutropenic sepsis occurred in cycle 1 in patient with 6 prior chemo regimens. All other toxicities were grade 1/2. Treatment was interrupted in 7 (25%) and dose reduced in 13 (46%) pts for cytopenias. For response data see table. Responses occurred at dose levels as low as 50 mg. Median PFS (months, 95% CI) was 4.1 (2.3,7.7) for ER+/Her2-, 18.8 (5.1,`) for ER+/Her+ and 1.8 (0.9,`) for ER-/Her2-. 27/28 patients discontinued study for progressive disease (PD); 1 due to patient preference. Conclusions: Therapy with PD0332991 alone is well-tolerated and demonstrates response or prolonged stable disease (SD) in patients with BC despite prior hormonal and chemotherapy. Expansion within subtypes and molecular predictors o response are being investigated. Clinical trial information: NCT01037790.
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”
seacat  版主 发表于 2013-5-19 18:12:56 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
本帖最后由 seacat 于 2013-5-19 18:15 编辑 0 j& D4 Y: R: s  I; l( [# G

9 p, [& H9 a" {/ P' y, E这类药能使细胞停滞在G1周期,能否和抗血管生成疗法联用,促使癌细胞休眠呢?) X: y$ H! b; e1 n
该药对NSCLC的临床II期实验也正在进行。
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”
seacat  版主 发表于 2013-8-10 00:44:31 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
学习学习 发表于 2013-8-10 00:17
1 M& {% I8 Z- |# Q3 e4 E$ R这药非正版哪儿有得买?

' Q: ?! t/ O+ R9 s# z) z网上有供应商
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”
dxydxy1  高中二年级 发表于 2014-9-2 23:01:02 | 显示全部楼层 来自: 美国
这个药没有试的吗?还是因为没有预测指标+ K, }( Z; |4 d

- ?# x) ^8 H9 x% m6 j看起来很强大+ F$ |% ~3 t/ {# l) J1 b; b, {

" a0 Q! D% |+ ?9 S) ~# I
xxfzhcn  初中三年级 发表于 2015-10-20 12:12:05 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
HER2+ ER+- PR+- 的能用这个吗?: h  L/ f% a  m" e9 O
seacat  版主 发表于 2015-10-21 11:46:46 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
xxfzhcn 发表于 2015-10-20 12:12
( @" a: A) k. A+ T2 V) @, zHER2+ ER+- PR+- 的能用这个吗?

' x- c" Z9 f3 h) G/ Y- h( hER只有一个+?
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”
xxfzhcn  初中三年级 发表于 2015-10-21 15:54:26 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
本帖最后由 xxfzhcn 于 2015-10-21 15:58 编辑 : S# d4 k7 X. F  O& ]
seacat 发表于 2015-10-21 11:46
6 G/ D& G/ z! g* E7 zER只有一个+?
& l9 H; G) q; K: L

! x0 s5 d3 @. _+ U! Q: ^ER(+-),PR(+-)        免疫组化上面写的、谢谢海猫
岁月

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表