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欧盟委员会已授予阿伐普利尼(Ayvakyt)有条件的销售许可,用于患有PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)的成年患者中的单药使用。
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监管决定基于NAVIGATOR 1期试验(NCT02508532)的功效数据,以及NAVIGATOR和VOYAGER 3期试验的综合安全性结果。在先前治疗和未治疗的PDGFRA D842V-突变型GIST患者中,avapritinib被证明具有深厚而持久的临床活性,并且具有可接受的安全性。1 }0 M# Q a. ?4 H2 L* n/ p, Z0 T
" P% v; m' E, u% o共有38例PDGFRA D842V-突变GIST患者参加了NAVIGATOR试验,并每天一次接受300 mg或400 mg avapritinib的起始剂量。在2020年ESMO虚拟大会上提出的结果表明,阿伐普利尼引起的总反应率(ORR)为95%(95%CI,82.3%-99.4%);13%的患者经历了完全缓解(CR),中位缓解持续时间(DOR)为22.1个月(95%CI,14.1 –不可估计)。2此外,阿伐普利尼报道的中位无进展生存期(PFS)这些患者的病程为24个月,而总生存期(OS)尚未达到中值。
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“历史上没有任何疗法可以为PDGFRA D842V突变型GIST患者带来希望。[Avapritinib]代表具有这种突变的GIST患者的首个重大治疗突破,定义了新的治疗标准。”在开放式,首次在人体中进行的NAVIGATOR 1期临床试验中,研究人员着手研究了在不能切除或转移GIST的患者中,推荐的2期剂量和最大耐受剂量的阿伐普利尼的安全性和有效性。8 h; n! U% o. i* V
% K8 V6 n1 p9 ~" y. ~+ W为了有资格纳入试验的剂量递增部分,患者必须患有不可切除的疾病,并且在接受伊马替尼(Gleevec)和1种或更多种其他TKI后进展,或者具有PDGFRA D842V突变。23例患者发生了KIT突变的GIST,而23例患者发生了PDGFRA突变的GIST;3例患者的肿瘤具有超出D842V突变的突变,20例患者的PDGFRA D842V突变疾病。
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该试验的剂量扩大部分招募了不可切除GIST的患者。PDGFRA D842V突变的疾病患者总数为56;第2组由36名患者组成。没有D842V突变的患者用2个或更多以前的TKI系治疗,包括第1组(n = 126),而没有突变的患者仅用1个先前的TKI系治疗。第3组(n = 42)。安全人群共有250名参与者。# ]8 {9 C/ r- @* G4 s
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关于安全性,在30%或更多的参与者中发生的最常见的不良反应(AE)为恶心(安全人群中为64%),贫血(54%),腹泻(45%),疲劳(63%) ),记忆力减退(32%),眼眶水肿(44%),食欲下降(40%),流泪(35%),呕吐(42%),周围水肿(32%),腹痛(26%),血液胆红素升高(22%),低血钾(19%)。' G, O! E6 b/ `) u/ N" E
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特别引起关注的AE包括认知作用(46%),例如记忆障碍(32%),精神错乱状态(7%),认知障碍(11%)和脑病(2%)。在3%的患者中也报告了颅内出血,其中1%发生颅内出血,少于1%发生脑出血,还有1%报告了硬膜下血肿。
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总体而言,接受PDGFRA D842V突变疾病的参与者中有34%(n = 13)接受了300 mg或400 mg avapritinib的治疗,因为任何原因的毒性。21%的参与者(n = 8)由于与治疗相关的不良事件而终止治疗。
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% R! L: k% D& T* `NAVIGATOR的较早结果有助于支持FDA批准该药物用于PDGFRA外显子18突变GIST患者的使用。结果表明,阿伐普利尼在该特定患者人群中的ORR为84%(95%CI,69%-93%)。这包括7%的CR率和77%的部分响应率。" k1 U( {1 }7 w; d! K
* Y" z" a7 m2 ~; j% J. R“ NAVIGATOR试验证实,几乎所有PDGFRA D842V-突变GIST的患者均达到了肿瘤缩小,临床反应持久。这些患者的寿命超过了根据历史结果得出的预期寿命,并且大多数患者[不良]耐受性得到了很好的耐受,”“获得这一批准,比一线治疗更重要的是进行突变测试,这样,PDGFRA D842V-突变型GIST的患者就可以开始使用[avapritinib]治疗,这是针对其肿瘤类型的唯一有效治疗方法。”
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5 u3 C5 t1 N, R( d4 C$ V( |6 ~VOYAGER 3期试验(NCT03465722)的主要结果显示,在先前治疗的局部晚期无法切除或转移性GIST的患者中,与瑞戈非尼(Stivarga)相比,该药物没有改善PFS,主要终点没有得到治疗。阿瓦普替尼导致PFS中位数regorafenib为4.2个月,与5.6个月相比;尚未确定该差异具有统计学意义。avapritinib的ORR为17%,而regorafenib的ORR为7%。2 H2 ?+ U; R4 y/ a
" E8 _4 V& b% ^在开放标签试验中,患有三线或四线GIST的受试者被随机分配到阿伐普利尼(n = 240)或雷戈非尼(n = 236)。为了符合纳入条件,患者必须患有局部晚期不可切除或转移的GIST,并且先前接受过伊马替尼和1或2种其他TKI的治疗。在试验中,按3周/ 1周的时间表给参与者口服300毫克每日剂量的阿伐普替尼或160毫克每日剂量的瑞格非尼。试验的主要终点是PFS,而关键的次要终点包括ORR,OS和生活质量。0 i0 P* [" b# l0 `3 S/ s0 y- K; X9 E# |
, r9 j- m0 l' G) e/ ^2020年5月,FDA向Blueprint Medicines Corporation发出了完整的答复函,指出它将不批准将阿伐普利尼用于治疗无法切除或转移性四线GIST的成年患者的新药申请。该公司计划在获得欧洲批准后,在德国启动其首个阿伐普利尼的商业投放。其他国家/地区与代理商联系的时间会有所不同,具体取决于当地的报销和获取途径。该药物将以不同的剂量提供,包括100 mg,200 mg和300 mg,建议的起始剂量为300 mg,每天一次。 |