膀胱癌分子生物学标志物的研究进展

摘要：膀胱癌是目前最常见的泌尿系恶性肿瘤，具有较高的发病率与病死率，已成为我国重要的公共卫生事 件。 目前膀胱镜检查和尿脱落细胞学仍是膀胱癌诊断的金标准。但随着检测技术不断进步，膀胱癌分子生物学标 志物逐渐成为诊断膀胱癌的新标准。 同时，通过对膀胱癌分子生物学标志物的研究，还能给临床医师带来肿瘤发 病情况的实时信息，并很有可能改变目前临床医师对膀胱癌诊治的认识。

膀胱癌是最常见的泌尿系恶性肿瘤。 世界范围 内，每年有 ３５０ ０００ ～３８０ ０００ 例新发病例［１］ 。 我国 膀胱癌总体发病率为８畅０５ ／１０ 万，病死率为 ３畅２９／ １０ 万。 男性患者中，膀胱癌发病率居泌尿系恶性肿 瘤第１ 位，居其他恶性肿瘤第 ７ 位［２］ 。 所以，膀胱癌 的早期诊断、术后监测、预后评估及更有效的个体化治疗十分重要。 目前，膀胱镜和尿脱落细胞检查仍 是诊断膀胱癌的金标准。 膀胱镜是侵入性检查， 多数患者不易接受，延误了膀胱癌患者的早期诊 断及术后随访。 尿脱落细胞学检查特异度高，可达 ９０％～９６％［３］ ，但对于低分级、分期的膀胱癌诊 断敏感性极低。 膀胱癌分子生物学标志物是目前 膀胱癌诊治研究中的前沿与热点。 现就膀胱癌生 化标志物、微ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）、循环肿瘤 细胞、膀胱癌相关基因在膀胱癌诊治中的研究现 状进行综述。

1 膀胱癌生化标志物

1.1  核基 质 蛋 白 ２２ （ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅｉｎ-２２， ＮＭＰ-２２） ＮＭＰ-２２是存在于有丝分裂细胞纺锤体 中的蛋白质组分，其作用是在细胞有丝分裂时保证 染色体有序分离。 ＮＭＰ-２２ 可以在正常人尿液中少量存在，当其含量超过阈值后，则被认为存在膀胱癌 的可能［４］ 。 ＮＭＰ-２２ 可以通过酶联免疫吸附试验定 量检测，与尿脱落细胞学检查相比，敏感性及特异性均较高，尤其是对于低分级膀胱癌的敏感性远高于 尿脱落细胞学检查。 文献对 ＮＭＰ-２２ 敏感性及特异 性报道 不一 （ ４７％～９０％） ［５］ 。 Ｐｏｕｌａｋｉｓ 等［６］ 对 ７９３ 例膀胱癌患者行 ＮＭＰ-２２ 检测，并按原发膀胱肿瘤个数分为 ３ 组，分别为 １ 个、２ ～３ 个、大于 ３ 个，这 ３ 组灵敏度分别为 ７９％（１６５ ／２０８）、９０％ （８３ ／９２ ） 和 ９７％ （９６ ／９９ ）。 然 而， Ｂａｎｅｋ 等［ ７］ 对 １ ６０９ 例存在膀胱癌发病高危因素的人员进行筛 查发现，ＮＭＰ-２２的灵敏度仅为 ２８％，特异度为 ８９％。 所以，目前对于 ＮＭＰ-２２ 的敏感性及特异性 仍存在较大争议。

1.2  膀胱肿瘤抗原（ｂｌａｄｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ，ＢＴＡ） 膀胱癌细胞与膀胱细胞外基质接触时，癌细胞分泌相关抗原与细胞外基质受体相结合，从而促使水解 酶分解细胞外基质。 细胞外基质碎片连同癌细胞分 泌的抗原进入膀胱内，形成高分子复合物即 ＢＴＡ。 正常人的膀胱上皮组织不会产生ＢＴＡ，故可以利用 ＢＴＡ 作为诊断膀胱癌的标准［８］ 。 检测 ＢＴＡ 的方法 有 ＢＴＡ Ｓｔａｔ 和 ＢＴＡ Ｔｒａｋ 两种，ＢＴＡ Ｓｔａｔ 是定性检测，ＢＴＡ Ｔｒａｋ 为定量试验。 相关文献显示，ＢＴＡ Ｓｔａｔ 灵敏度 及特 异度为 ５２％～７８％ 和 ６９％～８７％， ＢＴＡ Ｔｒａｋ 灵敏度及特异度为５１％～１００％和 ７３％～ ９２％，与尿脱落细胞学检查对比，敏感性较高，特异 性与尿脱落细胞学相似［９］ 。 与 ＮＭＰ-２２一样，ＢＴＡ 检测的敏感性及特异性差异较大，存在较大争议。

ＮＭＰ-２２ 及 ＢＴＡ 检测无创、方便、快捷，但当出 现血尿、尿路感染、泌尿系结石、前列腺增生等泌尿 系统疾病，特别是行膀胱灌注化疗后，ＮＭＰ-２２ 及 ＢＴＡ 检测假阳性率较高［１０］ 。 类似 ＮＭＰ-２２ 和 ＢＴＡ的膀胱癌生化标志物有很多，如透明质酸、透明质酸 酶、生存素、细胞角蛋白等。 目前尚未有一种生化学 标志物可以完全取代膀胱镜及尿脱落细胞检查，联 合应用 ２ 种或以上生化标志物对于诊断帮助更大。

2       膀胱癌基因标志物

通过对 ＤＮＡ 或 ＲＮＡ序列的研究，学者一致认 为某些基因的改变与癌症发生密切相关，这些基因 即为致癌基因。 致癌基因的主要产物是激酶受体及 生长因子，这些物质在正常细胞向癌细胞的转变过程中发挥了极其重要的作用。

2.1 Ｈ-ｒａｓ Ｈ-ｒａｓ是第一个在膀胱癌细胞系中发 现的致癌基因。 文献报道，Ｈ-ｒａｓ 基因仅在 １％～ １３％的非肌层浸润性膀胱癌（ｎｏｎ ｍｕｓｃｌｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ，ＮＭＩＢＣ）中有过表达，在肌层浸润性 膀胱癌（ｍｕｓｃｌｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ ，ＭＩＢＣ） 中几 乎无 Ｈ-ｒａｓ 表达。 Ｈ-ｒａｓ的过表达并不能对膀胱癌 预后做出预测［１１］ 。

2.2 ｐ５３ ｐ５３ 是在人类第 １７ 号染色体短臂上发 现的一种抑癌基因，功能为诱发细胞凋亡并阻止细胞过度增殖。 ｐ５３ 基因突变与膀胱癌分期、分级呈 正相关，５０％以上的 ＭＩＢＣ 存在 ｐ５３ 基因突变。 一 篇基于 １１７ 篇文献的 Ｍａｔｅ 分析指出目前没有较足够的证据显示 ｐ５３ 可以作为预测膀胱癌预后的标志 物［１２］ 。 Ｓｔａｄｌｅｒ 等［１３］ 的相关实验也指出膀胱癌的预 后与是否存在 ｐ５３ 基因变异并无明显相关性。但在 一项多变量分析中，Ｓｈａｒｉａｔ 等［１４］ 对 ６９２ 例已行膀胱 全切手术治疗的 ＭＩＢＣ 患者分析，发现 ｐ５３ 基因变 异与预后有独立相关性，当膀胱癌组织中出现ｐ５３ 基因改变时通常预示膀胱癌预后不佳。

2.3 血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）ＶＥＧＦ 也是一种肿瘤相关基因， ＶＥＧＦ 基因表达与膀胱癌分期、分级呈正相关。 高 水平的 ＶＥＧＦ 可能提示膀胱癌已经发生远处转移或 很有可能出现远处转移［１５］。 另外，针对 ＶＥＧＦ 的靶 向治疗存在巨大前景，为治疗膀胱癌提供了一条新 的途径。

2.4 表皮生长因子受体 （ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ） ＥＧＦＲ 通过 Ｒａｓ-丝裂原活化蛋白激酶信号通路调节细胞周期并促进有丝分裂，ＥＧＦＲ 在膀胱癌的发生、发展中起重要作用。 在膀胱癌中 经常可以检测到 ＥＧＦＲ 基因的过表达，且其表达程 度越高，膀胱癌进展越快、预后也越差［１６］。

2.5 ＰＲｂ ＰＲｂ 基因与 ｐ５３ 基因相似，同样是一种 抑癌基因，是最早发现的抑癌基因。 ＰＲｂ 基因突变在多种肿瘤细胞中均有表达，首次对 ＰＲｂ 基因的报 道是其在眼部恶性肿瘤视网膜母细胞瘤发生中所起 的作用［１７］ 。 ＰＲｂ 基因的缺失或突变常与高分级、高 分期的膀胱癌密切相关，且预示着膀胱癌预后较差。另外有研究显示，ＰＲｂ 基因缺失或突变的膀胱癌患 者在膀胱肿瘤电切术后行卡介苗膀胱灌注治疗后仍 会出现较高的复发率［１７］ 。 目前研究者对 ＰＲｂ 基因 在膀胱癌中发挥作用的观点较为统一，因此ＰＲｂ 基 因是一种可预测膀胱癌预后较好的标志物。 膀胱癌 的发生、发展是一个复杂的生物学过程。 应用多基 因联合检测可以对膀胱癌进行分子基因水平上的分 级、分期，并可针对每例患者制定最佳的治疗方案。

3       膀胱癌 miRNA 标志物

１９９３ 年，在秀丽隐杆线虫中首次发现一种新类 型的、微小的、非编码单股 ＲＮＡ，即 ｍｉＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ 一般由 １８ ～２５ 个核苷酸组成［１８］。 过去，学者认为 ｍｉＲＮＡ 是基因表达的副产物，无任何生物学功能。 通过进一步研究发现 ｍｉＲＮＡ 生物来源复杂，基本过 程为在细胞核中经 ＲＮＡ 聚合酶Ⅱ转录生成原始 ｍｉＲＮＡ 转 录 本 （ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｏｆ ｍｉＲＮＡ， ｐｒｉ-ｍｉＲＮＡ），ｐｒｉ-ｍｉＲＮＡ 经 Ｄｒｏｓｈａ ／ＤＧＣＲ８ （狄乔治综合征染色体 ８ 区域）修剪为前体 ｍｉＲＮＡｓ，并被转 运到细胞核外，再经过 Ｄｉｃｅｒ／ＴＲＢＰ／ＰＡＣＴ（转录反 应的 ＲＮＡ 结合蛋白／蛋白激酶 ＲＮＡ激活剂）复合物剪切成为平均长度为 ２２ ｎｔ 的成熟 ｍｉＲＮＡ，最后经 解螺旋形成单链 ｍｉＲＮＡ，随后组装进 ＲＮＡ 诱导的 沉默复合体中，通过碱基互补配对与ｍＲＮＡ 结合， 从而调节 ｍＲＮＡ 的转录过程［１９］ 。 至今已发现 ２ ５７８ 种 ｍｉＲＮＡ，人体 ３０％以上的 ｍＲＮＡ 涉及 ｍｉＲＮＡ 调 控，一种ｍｉＲＮＡ 可能参与 ２００ 种以上 ｍＲＮＡ 调控。 ｍｉＲＮＡ 通过表达上调或下降参与各种生理及病理 调节，其中包括各种肿瘤的发生［２０］ 。 ｍｉＲＮＡ主要 依靠深度测序、基因芯片、实时定量荧光聚合酶链反 应（ｒｅａｌ-ｔｉｍｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＲＴ-ＰＣＲ）３ 种 方法检测。

3.1  ｍｉＲＮＡ 在膀胱癌组织中的检测 Ｒａｔｅｒｔ 等［２１］ 应用 ＲＴ-ＰＣＲ 对 ８ 例良性及 １６ 例膀胱癌组织进行 ｍｉＲＮＡ 检测，共检测出 ｍｉＲＮＡ ７２３ 种，其中 １５ 种 ｍｉＲＮＡ在 两 组 中 出 现 差 异 表 达。 ７ 种 ｍｉＲＮＡ （ｍｉＲ-２０ａ、ｍｉＲ-１０６ｂ、ｍｉＲ-１３０ｂ、 ｍｉＲ-１４１、ｍｉＲ-２００ａ、 ｍｉＲ-２００ａ倡、ｍｉＲ-２０５）表达上调，另外 ８ 种 ｍｉＲＮＡ （ｍｉＲ-１００、ｍｉＲ-１２５ｂ、ｍｉＲ-１３０ａ、ｍｉＲ-１３９-５ｐ、ｍｉＲ-１４５倡、 ｍｉＲ-１９９ａ-３ｐ、ｍｉＲ-２１４、ｍｉＲ-２２２） 表达下降，而且其 中 ４ 种 ｍｉＲＮＡ（ ｍｉＲ-１４１、ｍｉＲ-１９９ａ-３ｐ、ｍｉＲ-２０５ 和 ｍｉＲ-２１４）在 ＮＭＩＢＣ 和 ＭＩＢＣ 中存在明显的表达差异。 统计学分析这 １５ 种 ｍｉＲＮＡ 可以作为区分正常 组 织 与 癌 组 织 的 指 标， 联 合 应 用 ｍｉＲ-１３０ｂ、ｍｉＲ-１４１、ｍｉＲ-１９９-３ｐ 和 ｍｉＲ-２０５ 这 ４ 种 ｍｉＲＮＡ 对 于膀胱癌诊断的准确度可达１００％。 另有研究显 示［２２］ ，几乎所有膀胱癌中均可出现 ｍｉＲ-１４５ 表达下 调，ｍｉＲ-１４１ 和 ｍｉＲ-２０５ 的表达可能与预后较差相 关。 此研究还提到 ｍｉＲ-２９ｃ倡表达下降常预示肿瘤 进展，３６ 例 ｍｉＲ-２９ｃ倡表达下降的 ＮＭＩＢＣ中，中位 无进展生存期为 ３５ 个月，其中 ５０％以上会出现病 情进展。 而在３６ 例 ｍｉＲ-２９ｃ倡高表达的ＮＭＩＢＣ 中， 仅 ２ 例患者出现病情进展，９４％不会出现病情进 展［２２］ 。 这些研究均可以证明，ｍｉＲＮＡ 在膀胱癌的 发生、发展中发挥极大的作用。

3.2  ｍｉＲＮＡ 在膀胱癌患者尿液中的检测 在膀胱 癌患者尿液标本中同样可以检测到 ｍｉＲＮＡ 表达。Ｈａｎｋｅ 等［２３］ 的一项研究显示，利用 ＲＴ-ＰＣＲ 在膀胱癌 组和正常组尿液标本中共有检测出 １５７ 种ｍｉＲＮＡ，有４０ 种 ｍｉＲＮＡ 存在差异表达，其中 ｍｉＲＮＡ-１２６ 和 ｍｉＲＮＡ-１８２作为膀胱癌诊断标志物的证据较为确 切，其灵敏度与特异度分别为 ７２％和 ８２％。 另外在 Ｓｎｏｗｄｏｎ 等［２４］ 的研究中，研究人员选取了 ４ 种已经 证明在膀胱癌组织中存在差异表达的ｍｉＲＮＡ 进行 尿液标本的检测。 其中 ２ 种 ｍｉＲＮＡ（ ｍｉＲ-１２５ｂ 和 ｍｉＲ-１２６）在膀胱癌组和正常组尿液标本中存在差 异表达，在膀胱癌组中 ｍｉＲＮＡ-１２５ｂ表达下降而 ｍｉＲＮＡ-１２６ 表达上调。 ｍｉＲＮＡ-１２６的表达上调水平 与 Ｈａｎｋｅ 等［２３］ 研究结果一致。

3.3  ｍｉＲＮＡ 在膀胱癌患者血液中的检测 全血 ｍｉＲＮＡ 的检测研究中，研究人员针对 ３８ 例膀胱癌及 ２０ 例健康人的全血标本行 ｍｉＲＮＡ 的 ＲＴ-ＰＣＲ 检 测，共 有 检 出 ７５４ 种 ｍｉＲＮＡ，其 中 ３ 种 ｍｉＲＮＡ （ｍｉＲ-２６ｂ、ｍｉＲ-１４４、ｍｉＲ-３７４） 表达差异较大，可以 作为诊断膀胱癌的标志物，ｍｉＲ-２６ｂ 在诊断ＭＩＢＣ 的 特异度可达９４％，联合３ 种 ｍｉＲＮＡ 诊断膀胱癌的敏 感性及特异性明显提高。 Ａｄａｍ 等［２５］ 发现多种 ｍｉＲＮＡ 在膀胱癌和正常人血浆中存在明显表达差异，ｍｉＲ-１４８、ｍｉＲ-２００ｂ、ｍｉＲ-４８７、 ｍｉＲ-５４１、 ｍｉＲ-５６６表达上调，而 ｍｉＲ-２５、ｍｉＲ-３３ｂ、ｍｉＲ-９２ａ、ｍｉＲ-９２ｂ、 ｍｉＲ-３０２表达下降。 特别是 ｍｉＲ-９２ａ 的表达下降提 示肿瘤进展的可能性较大。

ｍｉＲＮＡ 是最近出现的一种新型的分子生物学 标志物。 ｍｉＲＮＡ 可以作为膀胱癌的早期预测指标， 即在膀胱局部组织未出现形态学改变时， 通过 ｍｉＲＮＡ的检测诊断膀胱癌。 联合多种 ｍｉＲＮＡ 的检 测可以对膀胱癌的预后及复发做出精确的预测。 关 于 ｍｉＲＮＡ 的研究显示［２６］ ，通过多种 ｍｉＲＮＡ 的检测，可以分析某种化疗药物敏感或耐药，从而明确膀 胱癌患者的个体化治疗。 目前，对于 ｍｉＲＮＡ 的研究 仍处于初级阶段，随着研究数据的完善，ｍｉＲＮＡ 在 膀胱癌诊治过程中将会有巨大的前景。

4       膀胱癌 CTC 检测

研究者从 １ 例存在远处转移的乳腺癌患者外周 血中发现与原发肿瘤细胞大小、形状类似的细胞，并 首次提出 ＣＴＣ 的概念［２７］ 。 ＣＴＣ 是指从原发病灶脱离，并进入血液循环，且可以在远处器官继续生长并 形成继发肿瘤的细胞，相较于原发肿瘤细胞有基因 异质性［２７］ 。 ＣＴＣ 可以通过免疫学等方法从外周血 中检测，所以被称为“液体活检”。 通过对 ＣＴＣ 的分 子及基因水平的检测，可以从全新的视角阐释肿瘤生长的生物学机制，以期对每例患者实行“实时、精 准”的治疗。

4.1  ＣＴＣ 的形成

在 ＣＴＣ 的形成过程中，上皮间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ，ＥＭＴ）起到 了决定性的作用。 ＥＭＴ 是存在于胚胎发育中的正 常生理过程。 然而在肿瘤组织中，ＥＭＴ与肿瘤的侵袭性、转移性、耐药性密切相关［２８］ 。 ＥＭＴ 的过程 极为复杂，涉及多种细胞因子及转录因子的表达调 节，其中钙黏素家族，特别是钙黏素过表达在 ＥＭＴ过程中起主要作用。 ＥＭＴ 使原发肿瘤细胞的上皮 表型表达下调， 间叶组织相关特异基因表达上 调［２９］ 。 从而，原发肿瘤细胞获得异质性，脱离原发 灶进入外周、淋巴结、血液循环，成为可以抵抗血流冲击、避免免疫攻击的 ＣＴＣ［３０］ 。 经由血液循环到达 远处组织的 ＣＴＣ 再经过间质上皮转化便获得侵袭 能力，形成转移病灶［３１］ 。

4.2 ＣＴＣ 的检测方法

目前，ＣＥＬＬＳＥＡＲＣＨ系统 是较为常用的 ＣＴＣ 检测平台，且 ＣＥＬＬＳＥＡＲＣＨ 已 被美国食品药品监督管理局批准可以用于远处转移 的乳腺癌、结肠癌的临床诊断及预后评估指标［３２］。 ＣＥＬＬＳＥＡＲＣＨ 利用免疫纳米磁颗粒富集上皮来源 的细胞，纳米磁颗粒包含一个纳米铁磁核心，外面包 被了抗上皮细胞黏附因子 （ ａｎｔｉ-ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ， ＥｐＣＡＭ ） 的 特 异 性 抗 体。 因ＥｐＣＡＭ 是 ＣＴＣ 的特异性抗原，通过抗原抗体反应， 纳米磁颗粒与血液中所有表达 ＥｐＣＡＭ 的细胞结 合，因此可以捕获 ＣＴＣ［３３］ 。 经过免疫捕获和富集后，利用 ＣＫ８、ＣＫ１８、ＣＫ１９、ＣＤ４５标志细胞，利用 ４，６- 二脒基-２-苯基 吲 哚 （ ４， ６-ｄｉａｍｉｄｉｎｏ-２-ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＤＡＰＩ）标记细胞核。其中 ＣＫ ＋ 、ＣＤ － 、 ＤＡＰＩ ＋ 、ＥｐＣＡＭ ＋ 的细胞则被视为 ＣＴＣ［３４］ 。 在一项 多通道的研究中，Ｒｉｅｔｈｄｏｒｆ 等［３５］ 报道在远处转移的乳腺癌患者中，ＣＥＬＬＳＥＡＲＣＨ 系统检测 ＣＴＣ 的准确 度可达 ８２％，且相较于同类检测方法具有较高的敏 感性及特异性。

4.3ＣＴＣ 的应用

ＣＴＣ 检测也是目前膀胱癌标志 物的研究热点之一。 Ｇａｚｚａｎｉｇａ 等［３６］ 证明膀胱癌的 短期复发与 ＣＴＣ 阳性存在明显相关性，在４４ 例 ＮＭＩＢＣ 患者中共检测出 ＣＴＣ 阳性患者 ８ 例，这些患 者第 １ 次肿瘤复发的平均时间明显短于其他患者 （６畅５ 个月比 ２１畅７ 个月，P ＜０畅００１）。 而且这 ８ 例 ＣＴＣ 阳性患者中有 ７ 例在 ２ 年内均进展为 ＭＩＢＣ，在 ３６ 例 ＣＴＣ 阴性患者中２ 年内有 １３ 例患者出现复 发，但均为非肌层浸润性膀胱癌。 Ｆｌａｉｇ 等［３７］ 在 １４ 例临床远处转移的膀胱癌患者中检测出 ＣＴＣ 阳 性患者 ７ 例，ＣＴＣ阳性患者平均生存期为 １５６ ｄ，而 ＣＴＣ 阴性患者为 ３３７ ｄ。 通过上述两个试验可确定 ＣＴＣ 对低级别膀胱癌复发预测和高级别膀胱癌生 存期预测均有较大的帮助。

随着更多的研究出现，ＣＴＣ 检测不仅在膀胱癌 预测及预后评估外发挥重要作用外，还在膀胱癌的 诊治中扮演重要角色，如 ＣＴＣ 可应用于早期肿瘤的 微转移诊断、根据ＣＴＣ 的数目变化评价化疗效果及 耐药评估、对于 ＣＴＣ 的靶向治疗等。

5       结 语

膀胱癌标志物不仅是膀胱癌的诊断工具，还是 膀胱癌复发、预后预测的工具。 最为重要的是通过 对膀胱癌分子生物学标志物的研究，能从不同的视 角更加深入地了解膀胱癌发生、发展的分子生物学机制。 结合多种膀胱癌标志物的检测，可以对膀胱 癌进行分子水平的分期、分级，对每例患者的病情做 到最为精准的评估，对精准的个性化治疗起到极大 的推动作用。