褚倩教授、蒲兴祥教授：什么是MET变异？丨直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，而MET、BRAF等罕见靶点在肺癌的发生和发展中扮演着重要角色。尽管看起来MET基因异常、BRAF突变占比相较其他常见突变相对较低，但由于我国患病人口基数庞大，外加在EGFR三代药物耐药后常见，因此存在MET基因异常、BRAF基因突变的患者数量依旧不容小觑。

为帮助解决少见靶点NSCLC患者在治疗过程中存在的诸多困境，与癌共舞论坛特开启“愈见新生——NSCLC少见靶点”系列直播科普活动。在这篇科普文章中，小爱提炼了该系列直播第一期，华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授与湖南省肿瘤医院蒲兴祥教授于3月4日在“破译MET——什么是MET基因变异”直播中的精彩内容，希望帮助患者进一步深入了解MET基因变异的机制及诊疗策略。

如何定义NSCLC“少见靶点”？目前已发现哪些少见靶点？

褚倩教授：少见靶点是指非小细胞肺癌中突变频率较低的驱动基因突变，通常定义为发生率低于5%。与常见靶点（EGFR、ALK等）相比，少见靶点虽然罕见，但其在临床中具有重要意义，因为一旦患者携带这些突变，便可能从靶向治疗中获益。

在NSCLC领域，常见的少见靶点包括MET、ROS1、BRAF、RET、HER2、NTRK。其中，MET靶点常见的变异形式可分为MET14外显子跳跃突变和MET原发拷贝数扩增，前者多见于高龄患者，中位年龄约72岁，发生率约为0.9%-4%；后者的发生率约为1%-5%。ROS1的发生率约为1%-2%，多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。BRAF的发生率约为1%-3%，主要见于肺腺癌患者。RET的发生率约为1%-2%，多见于年轻患者。HER2的发生率约为2%-4%。NTRK的发生率则更低，不足1%，是目前已知最少见但已有靶向药物的少见靶点。

尽管这些靶点的发生率较低，但由于肺癌（尤其是NSCLC）的总体发病率高，即使不足5%，这也意味着大量患者可能从靶向治疗中受益。随着罕见靶点的不断发现和靶向药物的快速研发，越来越多的患者获得了新的治疗选择和希望。

MET基因的变异主要存在哪些形式？治疗方案及预后是否存在显著差异？

蒲兴祥教授：MET基因是肺癌中一个重要的罕见靶点，其变异形式主要包括以下几种：MET 14外显子跳跃突变、MET基因融合、MET基因扩增、MET蛋白过表达。

MET 14跳突的发生率：约为0.9%-4.0%，在治疗方面，目前已有针对性的靶向药物，疗效显著。MET基因融合较为罕见，发生率约为0.5%，且尚无特异性靶向药物，可尝试使用MET抑制剂治疗。MET基因扩增可分为原发扩增和继发扩增，原发扩增可通过基因检测发现，发生率约为1%-5%；继发扩增常见于EGFR、ALK、ROS1等靶向药物耐药之后，发生率约为5%-20%。MET蛋白过表达可通过免疫组化检测，阳性率较高，具体数据因检测标准不同而有所差异。在临床上，MET蛋白过表达可作为诊断和治疗的参考指标，但其作为治疗靶点的价值仍需进一步研究。

在治疗方案和预后方面，这些不同的变异形式也存在显著差异：

MET 14外显子跳跃突变：靶向治疗疗效显著，客观缓解率（ORR）可达40%-70%，中位无进展生存期（PFS）为6-12个月。

MET扩增：原发扩增患者对MET抑制剂反应较好，而继发扩增患者需联合治疗（如EGFR-TKI联合MET抑制剂）。

MET融合和蛋白过表达：目前治疗选择有限，疗效和预后相对较差。

通过检测来确定上述这些变异形式，可为患者提供精准的治疗指导，改善预后。

MET扩增的出现概率较高，变得不再“罕见”，是否会成为常见靶点？

褚倩教授：MET扩增作为旁路激活机制，在EGFR-TKI耐药患者中的发生率较高。例如，在一代或二代EGFR-TKI耐药患者中，MET扩增的发生率约为5%-22%。然而，随着三代EGFR-TKI（如奥希替尼）的广泛应用，MET扩增的发生率显著上升，报道显示其发生率在5%-50%之间，多数研究支持20%-50%的发生率。

因此，在后线治疗中，MET扩增并不罕见。然而，我们在定义“少见靶点”时，通常聚焦于初始确诊时的基因状态，而非治疗后的获得性突变。随着靶向药物的广泛应用和耐药机制的深入研究，MET扩增在临床中的重要性将进一步提升，未来可能成为一个更为常见的治疗靶点。

针对MET14跳突、MET扩增、MET蛋白过表达、MET融合等变异形式，应该采用哪些检测方式？必要时是否需要相互验证或补充检测？

蒲兴祥教授：不同的检测方法各有优缺点，临床上应根据患者的具体情况选择合适的检测方式，必要时确实需要进行多方法联合验证，以确保诊断的准确性。

MET 14跳突检测方法包括RT-PCR和二代测序（NGS），RT-PCR虽然快速、经济，但仅能检测已知突变，二代测序（NGS）则可同时检测多种基因突变（例如EGFR、ROS1等），但耗时较长（约7个工作日），费用较高。在临床上NGS是首选方式，因其可提供更全面的基因信息。

MET基因扩增的检测方法包括荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS），FISH方法检测快速、特异性高，但仅能检测扩增。NGS可以同时检测扩增及其他基因变异，但同样还是耗时较长。在临床上，多推荐FISH用于快速筛查，NGS用于全面分析。

MET蛋白过表达的检测方法，免疫组化（IHC）是首选，快速、经济，通常1-2天即可出结果，但结果可能受抗体质量和判读标准影响，所以必要时还需结合其他检测方法验证。

MET基因融合的检测方法与MET14跳突基本一样，RT-PCR仅能检测已知融合类型，而NGS可检测已知和未知融合类型，是首选方法，因其可提供更全面的基因信息。

对于复杂病例，多建议结合多种检测方法（NGS+FISH或NGS+IHC）进行相互验证，以提高检测的准确性和全面性。例如，MET蛋白过表达可通过IHC快速筛查，但需通过NGS或FISH进一步验证是否存在基因扩增或突变。

基因检测报告中的字母和数字分别代表哪些含义？患者如何判断自己是否为MET14跳突？

褚倩教授：基因检测报告通常包含大量专业信息，为了便于患者以及相关医务人员的判读，检测平台会给出一个基本注释，以下图中的报告为例：

                               
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这份报告显示患者具有两个不同的克隆，一个是MET，在内含子13（intron13） 这里，前面的叙述表示它在染色体上的位置。另外，在c.2888位点的一个代号为G的氨基酸变成了代号为A的氨基酸。

后面则是突变的丰度，19.59%表示突变基因在样本中的比例。通常认为，丰度越高，靶向治疗效果可能更好。

报告还会列出FDA或NMPA批准的针对该突变的药物，在这份报告中共列出了6款药物。对于其他癌种或临床试验中的药物，报告往往也会提供相关信息。

如果报告中明确标注“MET exon 14 skipping”或类似描述，即可判断为MET14跳突。若无明确标注，可通过突变位点（如c.2888G>A）和注释信息进一步确认。

报告可能还会列出其他突变（如KRAS），但需注意并非所有突变都有对应的靶向药物。对于无治疗意义的突变（如某些融合基因），报告中“潜在受益药物”一栏可能为空。

综上所述，患者在阅读基因检测报告时，可重点关注突变基因、突变丰度及药物推荐部分。若报告内容复杂，可参考报告末尾的注释或咨询专业医生进行解读。

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型MET抑制剂有何差异，患者应该如何选择？

蒲兴祥教授：MET抑制剂根据其作用机制和靶点特异性，可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，Ⅰ型又可以分为ⅠA型和ⅠB型。

Ⅰ型MET抑制剂是指多靶点抑制剂（如克唑替尼），可同时抑制MET、ALK、ROS1等多个靶点，但可能因“脱靶效应”导致疗效有限。ⅠB型则是高选择性MET抑制剂（卡马替尼等），靶点更专一，结合力更强，疗效显著，是目前治疗MET14跳突的首选药物。

Ⅱ型MET抑制剂的代表药物包括卡博替尼、梅沙替尼，可同时抑制MET及其他激酶（如VEGFR），但疗效相对较低，临床应用较少。

Ⅲ型MET抑制剂代表药物为Tivantinib，疗效较差，目前研究和临床应用较少。

MET14跳突患者首选ⅠB型MET抑制剂，因其疗效显著且安全性较好。MET扩增患者可尝试ⅠB型MET抑制剂或联合治疗（如EGFR-TKI联合MET抑制剂）。其他MET异常（如融合、过表达）：目前尚无特异性药物，可考虑临床试验或联合治疗。

MET扩增倍数是否有统一界定标准？扩增倍数和疗效之间是否存在明显相关性？

褚倩教授：目前国内尚无统一的MET扩增倍数界定标准，但临床研究中常用的cut-off值为5或6。早期研究曾将cut-off值设定为4或5，但随着研究深入，发现扩增倍数越高（如≥6），患者的靶向治疗获益越明显。研究表明，MET扩增倍数与靶向治疗的疗效存在正相关性。扩增倍数越高，MET抑制剂的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）通常越好。

对于低扩增倍数的患者，如果是单一驱动基因突变，仅存在MET扩增（如扩增倍数为3-5）且无其他伴随突变，可尝试使用MET抑制剂。如果是多克隆驱动基因突变，若患者同时存在其他驱动基因突变（如EGFR、TP53、PIK3CA），且MET扩增倍数较低（如<5），则更倾向于选择化疗为基础的治疗，因为单独抑制MET可能对整体肿瘤控制的贡献有限。

医生在选择MET抑制剂时，会考量哪些因素？

褚倩教授：目前国内已批准多款MET抑制剂用于一线治疗，其中ⅠB型MET抑制剂（如卡马替尼、赛沃替尼、特泊替尼等）因其疗效显著且安全性较好，已经成为首选药物。在选择一线治疗方案时，医生通常会综合考虑以下几方面因素：

疗效数据：优先选择在随机对照临床试验中显示较长中位无进展生存期（PFS）的药物。

症状改善：观察患者症状（如咳嗽、胸痛、咯血、胸闷）的缓解情况。若症状明显改善（如咳嗽减少、咯血消失），通常提示治疗有效。

体征变化：通过体格检查（如锁骨上淋巴结缩小）评估治疗效果。

影像学检查：按照RECIST标准，通过CT或MRI测量肿瘤最大直径的变化，评估疗效。影像学检查是疗效评估的“金标准”。

肿瘤标志物：动态监测肿瘤标志物（如CEA、NSE）的变化趋势，辅助判断病情发展。

患者个体差异：根据患者的肝功能、合并症、耐受性等个体情况，调整药物剂量或选择更安全的治疗方案。例如，对于肝功能不全的患者，可能需要减少药物剂量或选择对肝脏影响较小的药物。

心理与社会经济因素：综合考虑患者的心理状态、经济条件及治疗意愿，制定个体化治疗方案。

所以，一线治疗方案的选择需要基于多维度因素，确保治疗的安全性和有效性。

MET抑制剂能否在新辅助治疗阶段应用？对于年龄较大或拒绝化疗的MET基因异常患者，围术期应用MET抑制剂能否获益？

蒲兴祥教授：目前，MET抑制剂在晚期MET基因异常患者中已显示出显著疗效，并成为标准治疗方案。然而，在早期患者中的应用仍缺乏大样本临床研究数据支持。因此，各大指南和临床常规尚未推荐其在新辅助治疗或围术期治疗中使用。

对于早期MET基因异常患者，尤其是年龄较大、拒绝化疗或存在化疗禁忌证的患者，MET抑制剂的应用需个体化考虑：

新辅助治疗：若患者强烈拒绝化疗或存在化疗禁忌证，可尝试使用MET抑制剂进行新辅助治疗，以缩小肿瘤、降低临床分期，为手术创造更好条件。但需注意，这种用法尚未得到指南推荐，且缺乏大规模临床研究数据支持。

围术期治疗：对于不适合化疗的患者，MET抑制剂可能作为围术期治疗的替代方案，但其疗效和安全性仍需进一步研究。

所以，MET抑制剂在早期MET基因异常患者中的应用仍处于探索阶段，目前仅作为个体化治疗的选择。对于适合的患者，可在充分沟通和知情同意的前提下尝试使用，但需密切监测疗效和不良反应。

MET抑制剂通常服用多久会出现耐药？耐药后是否需要进行二次基因检测？

蒲兴祥教授：根据临床研究数据，MET抑制剂的中位无进展生存期（PFS）约为一年，这意味着部分患者大约在用药一年左右出现耐药。耐药后，建议进行二次基因检测以明确耐药机制，主要分为以下两种情况：

MET通路依赖型耐药：耐药机制仍与MET通路相关（如继发MET扩增或突变），可通过更换MET抑制剂或调整治疗方案应对。

旁路激活型耐药：耐药机制涉及其他信号通路（如EGFR、HER2、KRAS等），需针对旁路激活靶点选择相应治疗。

二次基因检测的方式：

组织活检：优先选择组织活检进行基因检测，因其准确性更高。

液体活检（血液检测）：若组织活检不可行（如风险较高），可尝试液体活检，但其敏感性较低，可能无法检测到肿瘤细胞或ctDNA。

所以，在MET抑制剂出现耐药后，建议通过二次基因检测明确耐药机制，并根据检测结果调整治疗方案。组织活检是首选检测方式，液体活检可作为补充。

不同MET抑制剂交替使用或穿插化疗，或增加抗血管药物，能否延缓耐药的发生？

褚倩教授：关于MET抑制剂交替使用或穿插化疗能否延缓耐药，目前研究显示，在EGFR-TKI治疗中出现寡进展时，联合抗血管生成药物确实可以延缓耐药。这一策略在MET抑制剂治疗中同样具有可行性。

从治疗原则来看，应当遵循“效不更方”，有效的治疗方案应持续使用直至疾病进展。当出现进展时，可根据耐药机制调整治疗方案。在MET异常患者中，联合抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗或安罗替尼）已显示出临床获益。研究数据表明，这种联合治疗可延长MET拷贝数扩增患者的起效时间。

机制研究方面，我们团队曾发表的一篇研究也证实，在原发性MET拷贝数扩增模型和EGFR-TKI耐药模型中，MET抑制剂联合贝伐珠单抗可显著延长荷瘤小鼠的生存期。其机制在于MET信号通路与VEGF介导的血管生成通路之间存在串扰（cross-talk），这种相互作用使两种药物产生协同效应。

此外，初步研究显示MET拷贝数扩增患者对免疫治疗也可能产生应答。但MET抑制剂与免疫治疗联用时的不良反应管理，仍是未来需要重点关注的临床挑战。

MET抑制剂有哪些常见不良反应？患者如何做好居家管理？

褚倩教授：MET抑制剂常见不良反应主要包括以下三类，需引起患者特别关注。

外周性水肿：常表现为对称性双下肢肿胀，可能向上肢蔓延。如果水肿持续加重或伴呼吸困难，提示可能累及肾脏或心脏。如果是轻度水肿可使用利尿剂（需遵医嘱）进行缓解，严重时可考虑暂时减量，待缓解后逐步恢复剂量。

肝功能异常：常表现为皮肤和巩膜黄染（黄疸），显著乏力伴食欲减退，患者需要定期检查肝功能，一旦出现上述症状需立即就医处理。

间质性肺炎：该不良反应的发生率较低，但需高度重视，一旦发生会出现很严重的后果。常表现为咳嗽、呼吸困难或发热，应立即就医并进行胸部CT检查。

患者在日常居家管理中，可通过生活方式、饮食等方面进行居家管理。例如，适当活动，在卧床时抬高下肢；控制盐分摄入，减少腌制食品和加工肉类；避免高脂肪、高糖饮食；出现胃肠道反应时，建议少食多餐，避免辛辣油腻；轻度腹泻可使用止泻药或益生菌；建议每半个月至一个月检查一次肝功能。

总体而言，MET抑制剂的不良反应多为轻至中度，通过合理的居家护理、定期监测和必要的医疗干预，大多数患者可以良好耐受。

结束语

在直播结束之际，蒲兴祥教授总结道，通过肿瘤医学知识的科普，我们希望患者及家属能够更好地了解肺癌及其靶向治疗，掌握相关靶点和药物的知识。这将有助于患者在家中进行自我管理，并提高与医生的沟通效率。

褚倩教授总结道，透过答疑的问题，深刻感受到患者群体的迫切需求。尽管我们在临床工作中服务了大量患者，但与实际需求相比仍存在差距。此次活动是CSCO患教专委会系列活动的开端。未来，我们将继续与“与癌共舞”论坛合作，逐步解决患者在诊疗过程中遇到的实际问题，与患者携手共进，充分利用以MET抑制剂为代表的优质药物，为患者争取更长的生存期和更好的生活质量。

观看直播回放，请点击文章最下方【阅读原文】观看。

                               
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褚倩 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

医学博士 三级教授 主任医师 博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院

胸部肿瘤科主任、肿瘤学教研室副主任

学术兼职：

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会 候任主委

中国抗癌协会个案管理专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 副主任委员

湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会 主任委员

湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会 主任委员

湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 候任主委

                               
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蒲兴祥 教授

湖南省肿瘤医院

湖南省肿瘤医院肺胃肠内科副主任(主持工作)

湖南省肿瘤医院质控办副主任

肿瘤学博士 主任医师 硕士生导师 MD安德森癌症中心访问学者

湖南省肺癌临床医学研究中心副主任

学术兼职：

中国抗癌协会整体评估专委会委员、黑色素瘤专委会委员

中国肿瘤临床学会(CSCO)青年专家委员会常委

CSCO黑色素瘤专家委员会委员、罕见肿瘤专家委员会委员

中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)青年专家委员会常委

中国抗癌协会多原发灶或原发灶不明肿瘤(CMUP)专家委员会委员

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国呼吸肿瘤协作组湖南分会副主任委员

湖南省医师协会肿瘤医师分会青年委员会副会长

湖南省抗癌协会黑色素瘤专业委员会副主任委员

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主任委员

湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会副主任委员

湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会副理事长兼秘书长

湖南省健康管理学会肺癌早期防治管理专委会副主任委员

湖南省健康管理学会肿瘤免疫与靶向治疗管理专委会副主任委员

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文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。