肺癌可用靶点——EGFR

一、靶点介绍

( d. \: V3 I* v# i: N. u表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种受体型酪氨酸激酶，由胞外区（N末端）、单次跨膜区和胞内区（C末端）组成。EGFR胞内区的酪氨酸激酶域有ATP结合位点，能催化C末端氨基酸残基以实现自身磷酸化。
% m+ n2 N, o" z* K0 D* w
  k. M( ?* y7 V4 H8 `  }作用于EGFR的配体主要有：表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子α（transforming growth factorα，TGFα）和调节素（amphiregulin，AR）。EGFR与配体结合后发生同源或异源二聚，进一步引起自身磷酸化，磷酸化的EGFR可调控下游蛋白从而启动不同的信号转导通路。

) D  y) [* x  v2 uEGFR主要调控的信号通路有：Ras／Raf／MAPK、PI3K／Akt和JAK／STAT。将信号由胞质传递到胞核，分别调控细胞增殖，分化及凋亡等一系列生理过程。EGFR基因家族表达于正常人体上皮组织中，如皮肤、毛囊、胃肠道壁等，对细胞生长，分化，组织更新和伤口愈合起重要作用。[1]
' d) `4 E+ p6 E

图1 靶点机制[2]

二、可用药物

8 c/ H) k- K; ~1 v6 M+ r国内外先后开发了多个EGFR抑制剂用于临床。
, J5 f9 H3 O9 I( h6 z
一代EGFR抑制剂代表药物包括：阿斯利康公司（AstraZeneca）推出的吉非替尼（易瑞沙，Iressa）和罗氏制药（Roche）的厄洛替尼（特罗凯，Tarceva）。

二代EGFR抑制剂如勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）的阿法替尼（afatinib） 、辉瑞公司（Pfizer） 的达克替尼（Dacomitinib）和惠氏制药（Wyeth）开发的来那替尼（neratinib） 等。

6 V+ g: f1 t5 [$ r8 M第三代抑制剂是EGFR T790M选择性非可逆抑制剂，以阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的奥希替尼（泰瑞莎，osimertinib，AZD9291或tagrisso） ，克洛维斯肿瘤公司（Clovis Oncology）的Rociletinib（CO-1686，AVL-301），勃林格殷格翰公司的Olmutinib (HM61713)，诺华制药公司（Novartis）的Nazartinib (EGF816)和安斯泰公司（Astellas）的ASP8273等为代表性药物。

三、参考文献
0 I% u" M" I: b& G[1]江筱韵,李梦玲,杨洋,李嘉颖,杨静雅,许芳.靶向EGFR治疗非小细胞肺癌的小分子研究进展[J].药学研究,2021,40(11):753-759.DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2021.11.012. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... Fby7phGEI-4drDHcmpZ
[2]Passaro A, Mok T, Peters S, Popat S, Ahn MJ, de Marinis F. Recent Advances on the Role of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon, Non Exon 20 Insertions, EGFR Mutations. J Thorac Oncol. 2021 May;16(5):764-773. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.002. Epub 2020 Dec 14. PMID: 33333327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33333327/