科学抗癌第六步——什么是指南
作者：包大包
病友群中常谈论的话题：
“为什么医生告诉我没有药？基因检测上不是有药物推荐吗？”
“什么是一线标准治疗？”
“为什么按照指南，我们已经没有治疗方案了？”
“为什么我在吃的靶向药，医生让我自行决定，他们不负责？”
“我的主治只会给我开安罗，是不是没得治了？”
“国内的医生只会按照指南治疗，要不是群友我活不到现在。”
“我劝你别费劲去大医院里，问来问去都是按照指南的那一套给方案。”
……
关乎民生、人权、生命议题的医患关系，是绝大多数自媒体关注的热点议题，“医生”早已从一份职业上升至道德高地任人审判，但凡有“揭黑”的可能，便会一拥而上，无差别屠杀，在某些病友群中也不例外。
我们怀揣着对家人的关心、对生命的敬畏，散落各处的人们聚集在一起抱团取暖。在医疗资源配置不足的情况下，“一小时等待、十分钟问诊”成为常态，大多数普通患者都被裹挟其中成为传送带上奋力追赶的一份子。
在互联网这个异度空间中，我们分享经验、相互告慰，秉承着这个初衷，我们携手跨越着人生中最艰难的时刻、自然而然地即使素未谋面也成为过命的交情。
然而，在缺乏一定了解的情况下，我们需要警惕，是否该轻易地因为开头提到的话题而站在国内医疗体制的对立面呢？
一：什么是肿瘤临床实践指南
“肿瘤临床实践指南的发展及成形是以临床研究证据为依据，以专家委员共识为驱动，确保病患能获取最先进的预防、筛检、诊断、治疗及其他支持性疗法，而达成最佳疗效成果。”
顾名思义，指南是指导方向，是医疗指导性文件，告知我们大体方向、辨别方向的依据和原则底线。
临床实践指南作为缩小当前最佳证据与临床实践之间差距的临床决策工具，在提高医务人员的医疗水平、规范医疗行为、提高服务质量、科学配置医药资源和保证患者的权益等方面起到了重要作用。
目前，世界范围内依据地域有四个耳熟能详的肿瘤指南。
1.NCCN
美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network）是 21个世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟，自1995年起每年制订《NCCN肿瘤学临床实践指南》，已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。
2.ASCO
美国临床肿瘤学会的缩写，是世界上最大的也是最具影响力的肿瘤组织。它是一个动态的组织，不仅是推进研究的前沿，提供优秀的教育机会，还定义标准的临床护理实践。
3.ESMO
欧洲肿瘤内科学会，是1975年成立的非盈利组织，是欧洲领先的专业组织，致力于提高肿瘤内科的专业性，推进癌症治疗和护理的多学科诊疗方法。
4.CSCO
中国临床肿瘤学会，成立于1997年，是由临床肿瘤学工作者与相关企事业单位自愿组成的全国性、学术性、非营利性专业学术团队。
指南制定有自己一套规范的既定流程，指南中的证据来源于国内外符合循证医学原则的研究/临床试验，证据的采纳原则为：系统性综述和Meta分析、大规模临床随机对照研究、大宗病例多因素分析结果、专家组共识、个案报道等。
当医生告诉你：“按照指南应该……”
我们可以将它简单理解为“规矩”，即在当前情况下如何治疗这种疾病的规矩；
当医生告诉你：“按照指南一线应该使用……”
这里的一线指的是首次治疗所采取的干预措施。
上述四个指南中有相同的部分，也有一定的差异。
好比疫情期间的隔离政策，各地的规矩略有差异（截止3月31日），对于来自或途经中高风险地区所在城市（直辖市的区）的低风险地区的人员，到厦门需要48小时内核酸检测阴性证明，抵厦后实施14天健康监测，连续核算检测三天；同样的人群到上海则一律实施14天严格的社区健康管理，实行4次新冠病毒核酸检测（第1、4、7、14天），好在指南更新的频率不如防疫政策之频繁。
二：不同的指南为什么存在差异？
01 药物的可及性
因某些药物在国内并未获批上市，国内的指南通常落后于国外指南。众所周知，国外Biotech公司的创新能力较为优越，通常一个罕见靶点对应的抗肿瘤药物会由国外Biotech公司率先研发并成功上市。在欧美地区上市的药品，想要在中国上市，必须再做一遍针对国人的临床试验以降低人种差异带来的疗效差异。
当初全球第一个研发成功EGFR-TKI药品—易瑞沙（吉非替尼）被称为“送给亚裔人群的礼物”。虽然2003年FDA加速批准其作为三线治疗用药在美国上市，但是后续的ISEL试验显示，针对欧美人群，易瑞沙并未把肿瘤缓解率方面的优势转化为生存优势。
随后阿斯利康重新将易瑞沙的市场定位为亚洲国家后进行了INTEREST及IPASS试验研究，试验进一步验证了吉非替尼在亚裔、不吸烟和腺癌人群中的PFS更长。基于这两项研究，易瑞沙在2005年在中国获批上市，并重回欧美市场。
而一个海外新药，若未在临床试验阶段设计纳入中国组患者，它在国外上市后，再到中国上市至少需要2-3年或者以上的时间，也就造成国内指南的更新速度通常晚于其他指南。
我们可以简单列举2022年V1版NCCN指南与2021年CSCO指南中的部分进行对比：
MET 14 外显子跳突发生于约3%的NSCLC患者中，CSCO2021版中，赛沃替尼用于MET14外显子跳突局晚期或转移性NSCLC的中国注册临床研究中纳入MET14外显子跳跃突变的化疗耐药或不耐受的晚期NSCLC，ORR为49.2%，DCR为93.4%，DOR为8.3个月，中位PFS为6.8个月，也因此2021年获批NMPA二线适应证并在国内上市，在CSCO指南中作为二线治疗的Ⅱ级推荐。
另外两个MET抑制剂特泊替尼和卡马替尼（INC280）于2020年分别在日本和美国获批上市，国内尚未获批，因此指南中仅作为Ⅲ级推荐。
而在NCCN 2022V1中，MET14号外显子跳跃突变的首选卡马替尼或者特泊替尼，某些情况下选择克唑替尼，赛沃替尼并未在欧美上市，因此未能上榜。
“为什么我在吃的靶向药，医生让我自行决定，他们不负责？”
当某些患者自行选择国内未上市的药物时，如果是自费购买的正规途径正版药物，相信一定会得到医生的支持；但绝大多数情况下，迫于经济压力，患者转而选择非正版药物，这时医生的不支持态度，多数情形下是基于对非正版药物制备过程的不信任而引发的对药物疗效的担忧。
02 循证医学的证据支持
什么样的方案会上升推荐等级或是改变原有的治疗格局？通常它需要打败现有的治疗方案或是仅此一家的突破创新，且经过严谨的循证医学。循证医学前文提到过几种方式，它们各自有自己的优先等级。
对于热门的EGFR敏感突变，今年美国临床肿瘤学会ASCO年会上汇报了AENEAS研究的最新数据。
与吉非替尼组比较，国产三代EGFR TKI阿美替尼组的患者PFS延长，分别为 9.9个月和19.3个月。基于该研究结果，阿美替尼一线治疗Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC被列入CSCO 2021版，同时由于今年阿美替尼二线适应证已获批并纳入医保，推荐级别也上升为Ⅰ级。
而在ⅡB 期注册临床研究中，伏美替尼治疗T790M突变晚期NSCLC患者，ORR74％，PFS达9.6个月，今年3月伏美替尼在国内获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，CSCO2021版新增伏美替尼作为Ⅱ级推荐。
而病友间并不陌生的MET扩增，CSCO指南并没有罗列出可用的靶向药，而NCCN指南则是在2021年新增了将MET高倍扩增作为新型可接受靶向治疗的潜在靶点，基于GEOMERTRY mono-1研究推荐使用卡马替尼、基于AcSé研究次推荐使用克唑替尼；在2022年V1版本中，MET扩增的TKI更新增加了基于VISION研究的特泊替尼，缘由是特泊替尼在单臂、开放标签、多中心II期试验中，队列B纳入了携带MET扩增（但未携带METex14）的患者，结果表明，整体患者的ORR达到了42%，中位PFS为4.2个月。
三：为什么遵循指南？
01 保证最优疗效
不论是患者、患者家属、还是医务人员，都深知生命的重量无法计算，生命背后所承载的情感更是无法丈量。假设我们正在考试，如果试卷没有统一的标准答案，我们便也无法知道当下的选择究竟是优还是不及格，我们会产生混乱，各说各有理。
我们都难以承受以失去生命的代价检验答案，所以需要标准、需要套用公式，需要在被验证过的安全范围内，选择标准答案。
对于患者和患者家属来说，引用鹰版的正态分布曲线介绍指南的重要性：
如果我们没有医学背景，也没有能力深入钻研，那么遵医嘱按照指南，在一线初治、二线治疗时指南中都有非常完善的方案，遵医嘱能获得正态分布的中位值，没必要自己乱学乱用。
如果分辨不了鱼龙混杂、掺杂各种私货的所谓抗癌知识，自行探索和盲目跟风，反而达不到中位生存期。有些民间的怪力乱神，出于某些目的，常常宣扬靶向轮换思路，以神农尝百草的精神在科研快速发展的当下企图杀出一条逆天路。
若干年前憨豆叔等前辈的前瞻性思维常被用来做挡箭牌，“为什么他们当初可以？我们现在不行？”因为那是当初，在无药可用的情况下不得已为之的探索和自我救赎。放眼当下，治疗方案日新月异，虽然我们都是大数据中的一颗沙砾，初始遵照指南，能起码保证不误伤自己
抵抗肿瘤是一条注定艰难的道路，虽然前方拥堵，但我们仍在最优路线上。
对于普通医生而言，他们既不是指南的制定者，也不是某个研究的发起方，他们忙碌于诊室、病房，也许没有时间看原文文献、只能抽空看看医药公司递过来的摘要；也许没有时间参加学术会议，只能请主任拿方案；也许一年到头见不到几个罕见突变患者，自然对于最新上市药物如何使用、有哪些副作用疏于了解，更何况内卷的医药代表就能和患者解释明白，那么指南对于他们而言便是教科书和指导手册。
一个班级的学生都分学霸和普通人，医生之间当然也有水平差异，学霸们基于更高的认知和经验，无论遵从指南与否，可能都不会影响他们临床工作的决策。对于绝大多数普通的医生来说，遵循指南能够减少出错，指南从疾病的诊断、治疗和随访上提供强有力的证据，在面临各类疾病时，力图做到有根据地诊断和处理，从总体上减少误诊、误治和并发症的概率，相信权威，对各方都是最优方案。
不过，基于上述原因而遵从指南的这类普通医生，也并不会因此晋升为学霸。
02 保护机制
遵循指南，即按照规矩办事，有文件有规范，降低产生冤假错案，也避免了医疗事故。在该治疗的时候应该得到合理治疗，在不该治疗的时候切忌过度治疗，在合适的时机使用合适的治疗方案。
指南中也有大量不确定的内容，也在每年甚至每个月进行修订和更新，根据最新的研究结果推出新的治疗方案，或是推翻原有的治疗方式、或是恢复以前的某种治疗方式。
指南的每条推荐都分证据等级和推荐等级，措辞有时候也暧昧模糊。没有一个治疗方案是100%有效的，碰上了不幸无效的部分，医患双方都不至于产生激烈矛盾，毕竟前有聊城王玉青，后有北京张煜，加上互联网的推波助澜，遵循指南的严苛已经被架上了火炉。
03 报销
报销分为医保报销和商业保险报销，商业保险根据是否符合指南的诊疗规范核验以报销费用，医保报销则根据医保获批适应症进行，有时医保批准的适应症并非和说明书适应症划等号。
比如病友间常用的白蛋白紫杉醇，说明书中写到适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，说明书和适应症都没有提及肺癌，所以需要自费；而奥希替尼NCCN 2021v3版中确立了奥希替尼在非小细胞肺癌术后辅助治疗的地位，但国内医保目前没有报销。
四：可以不遵循指南吗？
前文提到的指南并没有谁是权威、谁是顶级之分，好比乳腺癌，也许圣加伦国际乳腺癌大会的影响力会优于NCCN，指南、共识、会议等有时候也难免还有些商业化成分。
规则是人创造的，以便让人们在实践中遵守某一套标准，目的是方便实践；而人，必然是存在缺陷和需要变通的。
交通规则制定了红灯应该停止、绿灯尽快通过，行走的人优先于行驶的车辆，帮助我们日常通行的顺畅。闯红灯的车辆违反了交通规则，需要扣分和缴纳罚款，如果发生重大交通事故，致人重伤、死亡或者使公私财产遭受重大损失，还要依法被追究刑事责任。但，如果这位闯红灯的司机是因为车上有一位大出血、随时可能发生生命危险的孕妇呢？
法律不外乎人情，指南同样需要自适应。
对于医生而言，不遵从指南的大抵分为三类：
学霸
学霸创造、推动和制定规则，是权威指南的代言人和发布者，他们今日的临床实践就可能是明日的指南更新，他们推动医学的进步、扛着人类对抗疾病的旗帜。一些大拿的高峰论坛、专家共识等在某种程度上也是对指南的补充。
学渣
坐井观天、刚愎自用、不主动学习的；部分年纪太大、返聘坐诊的、脱离时代不自知的；远方亲戚和热心邻居口中的祖传神医；凭借互联网蹿红的宣扬一切皆可治愈的“老中医”。
绝大多数理性人
绝大多数医生并不完全依附于指南，被数据绑架，时刻谨记最重要的对象是患者。他们关心患者的想法和意愿，也充分考虑患者的经济状况和依从性，通过数十年的行医经验找到其中的平衡点。他们充分明白癌症是个性化的疾病，无法通过单一的标准化治疗让所有患者受益，他们将指南应用于临床时，会根据患者的实际情况并结合医生的个人医学知识、临床经验，加上肿瘤的生物学行为、动态变化和患者对治疗的反应来调整诊治策略。
有许多患者经过指南内的标准治疗后，仍然面临着疾病进展，但现有的、经过批准的方案已经黔驴技穷，而确实有些国内指南外的方案如前文提到的MET扩增、如免疫耐药后的治疗策略、脑膜转移的培美曲塞鞘内化疗等在国外指南或部分临床实验中取了阳性结果。如果固守已有的标准治疗方案，诊疗难以有所突破；如果超越国内指南和说明书用药，潜在的法律风险和舆论风险也随之而来。
2022年3月新版医师法也给这些医生提供了有力的支持，医师法第二十九条规定：医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。
新版《医师法》的实行，让这些医生的“超指南”有法可依，也让患者得到更多选择的权利。我们经历的这一生，值得热爱的东西有很多，不尽人意的也有很多，不要因为一些不满意，就对现状、甚至未来灰心。
对于患者和患者家属
圆的概念是客观存在的，但现实中我们做不到画出一个完美的圆，不代表我们不能尽量去画圆；最优治疗、获益最大化、每次治疗都大PR最好CR是美好的期许，可能某些阶段做不到，但不代表我们不能去靠近。
我们不需要阅读受众为专业医生的指南，如果有足够的精力并想深钻，可以阅读比如NCCN指南中专门针对患者的版本，进阶后可以阅读一些专家共识更具有实用性，针对一些有争议但证据尚未足够充分的问题。
指南范围内的头几线治疗，请遵从指南，问诊过多个大专家，可根据自身情况选择共性最大的方案；多线治疗后，已经没有成熟的方案可以用，比如面对MET的二次突变、EGFR三重顺势突变、未知意义的不明突变等，抱着死马当活马医的心态再去尝试超指南方案、入组靠谱的临床试验，做到愿意冒险、能够兜底和不留遗憾。
作为一个从几年前就超指南的患者家属，看着我们在18年年底选择的路在21年的NCCN指南得到摘入和更新颇为庆幸，虽然命运之神没有怜悯之心，我们却希望抗癌的漫漫长夜没有尽期。
回到最开始的问题：“国内的医生只会按照指南治疗，要不是群友我活不到现在。”
医生作为一门专业性非常强的职业，人才培养制度相当严格的，当通过本硕基础知识搭建后，长征般的晋级之路才刚刚开始。从毕业工作到升级为副主任医生，一个顺风顺水未经任何挫折停留的医生，工作时间至少是8年。
上述的历练和知识体系，与群内只言片语、片段式的患友交流相比，我们真的可以认为，群友的作用远高于医生吗？在同理心、共情层面，在耐心细心、副作用并发症的提醒等层面，能够略胜一筹，但在诊疗和临床处理上，绝非值得相提并论。
人们在给出一个建议时，普遍情况下会根据自己的经验产生倾向性。假设他是一位通过免疫CR的获益者，他的建议一定以免疫为中心思想；假设他是一位免疫治疗失败、超进展、甚至爆发严重免疫副反应的，自然对免疫心有余悸。一条路走过之后，无法再回到起点重新检验是否有更合适的路径，我们所输出的观点，只能代表着我们眼前所看到的世界，仅此而已。
我们努力学习，不是为了断章取义去质疑医生对自己的治疗，甚至质疑现代医学；我们努力学习，不是在医生面前指手划脚、代替医生出具治疗方案；
我们努力学习，是为了能和医生进行有效率的沟通，并能判断出每个医生出具治疗方案的出发点；
我们努力学习，是为了能结合病人的实际情况，选择出最适合病人的治疗方案，配合医生，有质量的延长生存期；
我们努力学习，是为了能够处理一些因治疗方案而引起的非致命性副作用，并能及时判断严重副作用所对应的科室和需要做好的准备。
比起死啃指南和国外文献，不如花更多时间关注在患者每次治疗的随访记录和病情变化上，以便我们做好有力的辅助角色。如果已经严重偏离路线，请在合适的地方掉头，道阻且长，行则将至，行而不辍，未来可期，需要医患携手共进。
往期精彩
作者包大包的故事：跨越五年丨前面一定有路科学抗癌第一步，Vv带你看懂病理报告科学抗癌第二步，Vv带你Get““史上最全”肿瘤标志物参照表”科学抗癌第三步，Vv带你活学活用血液化验单（一）科学抗癌第四步，如何解读一份基因检测报告科学抗癌第五步，脑膜转移的治疗疗效监测
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