给免疫治疗“减毒增效”的辅助药物（十一）--异丁司特

一、migration inhibitory factor (MIF) 巨噬细胞移动限制因子的高表达，是ICB免疫治疗的一个不利因素
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6 U0 l& P  i8 h1、《The level of macrophage migration inhibitory factor is negatively correlated with the efficacy of PD-1 blockade immunotherapy combined with chemotherapy as a neoadjuvant therapy for esophageal squamous cell carcinoma》
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这篇论文讲了解放军总医院做的一个二期临床试验。
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50名食管癌患者先抽血检测血里的40种趋化因子。经过比较研究，研究者确定migration inhibitory factor (MIF) 作为预测包含ICB免疫治疗在内的新辅助治疗疗效的生物标志物。

  K6 ]# [; @( M- o. e, I然后用药来验证这点。
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$ C. x+ u3 c' d  g! {2 \2 m从这50名患者中选取能检测分析穿刺病灶的34名患者，依据MIF 50%阳性率这一阈值，分为高于50%组18人，低于50%组16人两组。
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, T( S3 _8 Z: C& }5 L) z高低两组的pd-l1表达差异很小，没有统计学意义。

+ J' u, l- j8 Y高低两组用同样的 特瑞普利单抗（pd-1i）+ 化疗的方案。

结果：“低MIF表达组的患者比高MIF表达组的患者有更好的DFS和OS(分别p < 0.011和p < 0.024），差异有统计学意义”。
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“低MIF表达组，81.2%的患者出现PR，而在高MIF表达组只有44%的患者出现PR。低MIF表达组中没有一个患者经历PD。”

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2、《MIF inhibition as a strategy for overcoming resistance to immune checkpoint blockade therapy in melanoma》

这篇论文讲 抑制MIF，是克服黑色素瘤icb免疫治疗原发性和获得性耐药的一种办法。
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& D- L( l1 t, x* q8 k论文除了做了动物试验外，“Melanoma patient data extracted from the TCGA database supports the hypothesis that high MIF expression strongly correlates with poor response to ICB therapy. ”
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2 ~% |7 C- {7 b作者还从TCGA数据库提取了一些黑色素瘤的临床数据进行分析，验证了这点，MIF的高表达是icb治疗的一个不利因素。
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- x# J5 @: m, a' ~. p+ z( k! w+ z二、异丁司特是抑制 MIF的替代药物，给ICB治疗“解毒增效”。

目前还没有专门的MIF上市。抑制MIF可以用异丁司特 Ibudilast 这个替代药物。
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) b6 ^' U9 z: R7 Y, s异丁司特是一种消炎药，抑制各种炎症因子，目前的主要适应症是治疗支气管哮喘。

1、《Anti-macrophage migration inhibitory factor (MIF) activity of ibudilast: A repurposing drug attenuates the pathophysiology of leptospirosis》

5 I; l7 y8 [5 s2 ~/ }4 Q“ ibudilast, an anti-inflammatory agent showed the MIF tautomerase IC50 value at a very lower concentration (9.5 ± 5.6 μM) which is considered similar to the IC50 of standard MIF antagonist, ISO-1 (6.2 ± 3.8 μM) with non-significant cytotoxicity.”

论文说 异丁司特抑制MIF的ic50值跟做试验常用 MIF抑制剂ISO-1的ic50值差距不大。
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2、《Ibudilast sensitizes glioblastoma to temozolomide by targeting Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)》
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$ u! B9 E. _# \“We repurposed ibudilast, a specific MIF inhibitor, and treated patient derived cell lines. ”
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' w  o9 o1 ^4 Q5 E& f6 b异丁司特是成品药，副作用不大，因此可以把异丁司特当成 MIF抑制剂的替代药物用。
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1 C7 R8 e# R+ ~) Y1 H异丁司特是消炎药，抑制多种炎症因子，既能给icb治疗增效，又能给icb治疗解毒。

# J4 [+ s. }0 Z0 [有出血倾向的不要用异丁司特。